오늘 강의는 당뇨병성 신증의 전반적인 이해, 신장에서 DPP-4의 역할 그리고 제미글립틴의 신장보호작용에 대해 전임상과 임상연구 자료를 활용하여 알아보도록 하겠습니다.

먼저 당뇨병성 신증에 대해 살펴보면 미국에서 당뇨환자의 40%정도가 CKD(Chronic Kidney Disease)로 보이며 우리나라의 당뇨환자 중 albuminuria를 가지고 있는 환자가 27.3%이고, eGFR 60미만으로 정의했을 때 CKD가 10%정도 입니다. 그리고 아시는 것처럼 당뇨병을 오래 앓을수록 GFR은 점점 감소하고 albuminuria는 점점 증가하는 경향을 보이며 결과적으로 CVD(CardioVascular Disease)에 의한 사망도 증가됩니다. 또한 당뇨병과 CKD를 동반한 환자는 만성심부전이나 말초혈관질환 등이 더욱 많이 발생하는 것으로 알려져 있습니다. 따라서, 당뇨환자에서 CKD를 조절하는 것이 매우 중요하며 당뇨병성 신증의 진행을 늦추기 위해 혈당을 잘 조절하고 엄격하게 혈압을 조절해야 합니다. 그리고 albuminuria를 가지고 있는 경우는 ACE억제제 또는 ARB를 투여해야 하고 이상지질혈증도 관리해야 합니다.

인크레틴은 경구 음식물 섭취 후 소장에서 분비되는 호르몬으로, 포도당 의존적으로 인슐린 분비를 증가시키고 글루카곤 분비를 감소시켜 혈당을 감소시키는 역할을 합니다. 인크레틴은 식후 혈중에 분비된 후 DPP-4에 의해 분해되어 빠르게 감소하게 됩니다. 이 DPP-4를 선택적으로 억제하여 활성형 인크레틴의 혈중 농도를 증가시키는 약제가 DPP-4억제제입니다. DPP-4는 인크레틴 외에도 다른 많은 substrate에도 작용하므로 이를 통해 DPP-4억제제가 pleiotropic effect를 가지고 있다고 생각되고 있습니다. 이에 신장에서 DPP-4억제제의 신장보호작용에 대한 가능성을 제시하는 논문이 발표되고 있습니다. 실제 DPP-4는 신장에 많이 존재합니다. 또한 GLP-1수용체는 proximal renal tubules의 brush border와 glomerular endothelial cells에 많이 발현되어 있습니다. 그리고 당뇨병성 신증이 진행될수록 소변 중 DPP-4의 활성 및 양이 증가합니다. 따라서 DPP-4억제제의 신장보호효과에 대해 기대해 볼 수 있게 됩니다.

이를 바탕으로 진행된 동물실험을 살펴보면, DIO mice(제2형 당뇨병 모델)에 제미글립틴 투여 시 albuminuria나 renal fibrosis를 감소시킨 것을 알 수 있습니다. 또한 db/db mice(제2형 당뇨병 모델)에서도 제미글립틴 투여 시 albuminuria, podocyte injury, apoptosis를 줄였습니다. STZ mice(제1형 당뇨병 모델)에서는 제미글립틴 투여 시 albuminuria, GBM thickening, renal fibrosis, urinary albumin excretion을 유의하게 낮추는 것을 확인하였습니다<그림 1>. 

특히 인슐린에 의존적이지 않은 제1형 당뇨병 모델에서도 제미글립틴의 효과가 나타나기 때문에 제미글립틴 자체가 신장보호효과가 있을 수 있다는 것을 알 수 있습니다. 

앞서 진행된 동물 데이터를 바탕으로 사람에서 진행된 임상이 GUARD study(Efficacy and Safety of Gemigliptin in Type 2 Diabetes with Moderate to Severe Renal impairment)입니다. GUARD study는 moderate 또는 severe renal impairment를 가진 당뇨환자에서 제미글립틴의 효과와 안전성을 본 데이터입니다. 15년 정도 당뇨병을 가지고 있고 HbA1c 8%정도이며 약제도 이미 과용량으로 사용하는 환자를 대상으로 임상이 진행되었습니다. 제미글립틴을 투여했을 때 추가적으로 HbA1c 1.2% 감소 효과를 나타냈습니다. Moderate인 환자(eGFR이 30-60사이)에서는 HbA1c 1.35%, severe인 환자(eGFR이 30미만)에서는 0.97% 감소 효과를 나타냈습니다<그림 2>. 

제미글립틴은 12주 후 Control과 비교 시 baseline으로부터 UACR을 511mg/g이나 감소시켰습니다. 더 세분하여 살펴보면 macroalbuminuria를 가진 환자에서 제미글립틴을 투여하면 846mg/g이나 감소하였습니다<그림 3>. 

신손상을 보여주는 지표인 네프린 역시 제미글립틴 투여 시 감소하였습니다. End point로 본 것은 아니지만 혈압은 낮추고 지질 프로파일은 좋아졌습니다. 몸무게에는 neutral한 것으로 보입니다. 안전성에서 제미글립틴은 신장애 환자에서 저혈당 발생이 위약과 유사하였습니다. 제미글립틴은 신장애 정도에 따라 혈중농도의 변화가 정상인에서의 결과와 큰 차이가 없었기 때문에 용량조절 없이 사용 가능한 약제입니다<그림 4>.

또한 직접적으로 비교한 자료는 아니지만 신장애 환자에서 혈당강하효과도 다른 DPP-4억제제와 비교 시 열등하지 않습니다. eGFR이 감소할수록 사용할 수 있는 약제가 제한적인데 제미글립틴은 eGFR이 15이하로 떨어진 환자에서 용량조절 없이 사용이 가능합니다<그림 5>. 

최근에 계속적으로 제미글립틴의 pleiotropic effect에 대해 보고된 논문이 발표되고 있습니다. 제미글립틴은 abnormal vascular remodeling을 막아주고 cardiomyocyte에서 endoplasmic reticulum stress, apoptosis, inflammation을 억제합니다.  또한 cardiovascular complications에 좋은 효과를 가지며 hepatic steatosis와 인슐린 저항성를 개선합니다. Retinal pericyte injury와 retinal neovascularization을 억제합니다. 이는 제미글립틴이 다른 DPP-4억제제에 뒤지지 않는 효과를 나타낸다는 것을 알 수 있습니다.

결론적으로, 제미글립틴은 moderate 또는 severe renal impairment환자에서 용량 조절 없이 효과적인 혈당강하효과를 가지고 있습니다. 또한 저혈당의 부작용이 적으며 체중변화가 없고 신기능에 어떠한 부작용 없이 안전합니다. 혈당강하효과와 독립적으로 albuminuria를 감소시킵니다. 메트폴민과 병용 시, 당뇨환자의 initial combination에 효과적인 약제입니다.