Impact of ARB + Statin on Progression of Atherosclerosis

연자: 삼성서울병원 한주용 교수

죽종과 심혈관 사건

Nicholis 등의 연구에 따르면 관상동맥 죽종의 부하가 클수록 심혈관 사건의 위험이 높고 생존율이 떨어진다고 한다. MACE를 갖고 있는 환자일수록 죽종 부피가 증가하는 것을 관찰할 수 있었다. 결국 MACE 유무에 따라 MACE가 있는 경우 죽종의 부피가 크고, 이를 억제하는 약물을 사용하느냐에 따라 환자의 예후가 달라진다는 것을 알 수 있다. 

Rosuvastatin과 죽상동맥경화증

Rosuvastatin의 METEOR, ASTEROID, ORION, COSMOS, SATURN 연구가 죽상경화증에 대한 연구이고 이 중 ASTEROID, COSMOS, SATURN이 관상동맥의 죽상경화증에 대한 영향을 평가하였다. 

ASTEROID 연구는 CAD 환자에서 rosuvastatin 40 mg의 장기간 치료 후 관상동맥의 죽상경화증에 미치는 영향을 평가하였다. 349명을 대상으로 2주차와 104주차에 IVUS를 실시하였다. Rosuvastatin 치료 후 LDL-C이 53.5% 감소하였고, HDL-C은 13.8% 증가하였다. 죽종 부피의 경우 큰 수치는 아니지만 유의하게 감소하였다(-0.79%, p〈0.001). 

SATURN 연구는 atorvastatin 40 mg과 rosuvastatin 80 mg의 비교 연구이다. 약 1400명을 대상으로 두 약물의 효과를 비교하였다. Atorvastatin군의 LDL-C (md/dL)은 70.2, rosvuastatin은 62.6, HDL-C은 각각 48.6, 50.4로 두 군간의 유의한 차이가 있었다. IVUS 평가 결과 % 죽종의 부피는 수치적으로는 rosuvastatin군에서 더 감소하였지만 두 군간의 유의한 차이는 없었다. 2차 평가변수인 총 죽종의 부피 변화는 rosuvastatin이 -6.4, atorvastatin이 -4.4로 rosuvastatin군에서 유의하게 더 감소하였다. 

COSMOS 연구는 CHD 및 고콜레스테롤혈증을 동반한 환자들에게 rosuvastatin 2.5-20 mg에 대한 효과를 시판후조사로 일본에서 진행되었다. LDL-C은 기저시점 140.2에서 82.9로 38.6%가 감소하였고, HDL-C은 19.8% 증가하였다. 플라크 부피는 5.07% 감소하였고, 내강의 부피는 7.25% 증가하였다. 혈관부피는 유의한 변화는 없었다. IVUS 평가결과 치료 후 죽종 플라크가 감소하고 내강이 확연히 커진 것을 확인할 수 있었다<그림1>. 

Statin에 대한 국내의 연구 결과로 350명이 등록하여 atorvastatin 20 mg 또는 rosuvastatin 10 mg을 투여하고 IVUS로 평가하였다(Am J Cardiol, 2012). Statin 치료 후 LDL-C이 반으로 감소하여 서양인에 비해 동양인의 콜레스테롤 저하 효과가 큰 것을 알 수 있었고, 두 statin군의 유의한 차이는 없었다. 다만, 플라크 regression 효과에 있어서는 rosuvasatin이 atorvastatin에 비해 좋았다. 1차 평가변수인 총 죽종 부피변화에 있어서 rosuvastatin이 atorvastatin에 비해 유의하게 감소시키는 것을 확인할 수 있었다. 

일본에서 시행된 ELAN 연구 결과에서는 volume변하 뿐만 아니라 구성도 평가하였다. 외탄력막(EEM)이 감소하였고(p=0.15), 내강 부피는 증가하였으며(p=0.02) 플라크 부피는 감소하였다(p〈0.001). IVUS 영상 결과 기저시점보다 치료 후 플라크의 지질 비율이 감소한 것을 확인할 수 있었다(54.8% →30%). 즉, statin이 죽종의 부하를 감소시키며, 그 중에서 지질을 감소시킨다는 재미있는 결과였다. 

Olmesartan과 죽상동맥경화증

OLIVUS 14-month study

죽상동맥경화증에 대한 ARB의 연구는 OLIVUS 한 가지 연구가 있다. OLIVUS는 관상동맥 죽상경화증의 진행에 대한 olmesartan의 영향을 평가한 연구로 IVUS로 죽종의 진행을 평가하고 PCI가 예정된 안정형 협심증과 고혈압을 동반한 환자들을 대상으로 하였다. Olmesartan 10-40 mg을 사용하였고, 기저시점, 12개월 및 15개월에 IVUS를 실시하였다. 

연령은 약 68세, 당뇨병 동반 환자는 30%대, LDL-C은 100 정도로 대조군과 olmesartan군간의 차이는 없었다. 대조군도 다른 고혈압 약물을 사용했기 때문에 기저시점과 비교해 혈압은 유의하게 낮아졌으며, 두 군간의 차이는 없었다. 죽종에 대한 연구에서 olmesartan군은 죽종 부피가 감소하였고, 혈관 용적의 변화가 없고, 죽종 부피%가 olmesartan군에서는 변화가 없었으나 대조군에서는 증가하였다. 즉, olmesartan은 혈압 강하 효과뿐만 아니라 죽종에 대한 긍정적인 효과를 지니고 있었다. 총 죽종 부피의 변화율 평가 결과 olmesartan은 0.6%로 변화가 없는 반면 대조군은 5.4%로 유의한 차이가 있었다. % 죽종 부피의 변화의 경우 olmesartan군은 -0.7%로 감소한 반면, 대조군은 3.1% 증가하여 두 군간의 유의한 차이가 있었다<그림 2>.

결론적으로 olmesartan은 ARB 중 유일하게 관상동맥 죽상경화증의 진행을 늦추는 효과가 있다.   

OLIVUS 4-year study

4년간의 추적조사 결과 olmesartan군에서 대조군에 비해 MACE가 유의하게 감소한 것을 확인하였다. 이는 관상동맥 죽상경화증에 미쳤던 영향들이 임상적 예후에도 영향을 미친 것으로 기대된다고 보고하고 있다. 

Single-pill Combination

연구 결과 두 성분을 각각 복용시키는 것보다 하나의 제제로 복용시키는 것이 치료 지속성에 있어 도움이 되어 환자순응도가 높은 것을 확인하였다. 

UMPIRE 연구에서는 고정용량 복합제 치료군과 일반적인 치료군으로 무작위 배정하여 약물에 대한 adherence, 혈압, LDL-C에 대한 효과를 평가하였다. 연구 결과 고정용량 복합제군에서 각 효과가 유의하게 높게 나타났다. 고정용량 복합제에 대한 adherence는 76.5%, 일반 치료군의 경우 50%이었다<그림 3>. 고정용량 복합제군에서 약을 더 잘 먹기 때문에 혈압이나 LDL-C에 대한 효과도 우수하였다. 

결론적으로 rosuvastatin은 관상동맥 죽상경화증에 대한 효과가 광범위하게 입증되었고, olmesartan 또한 ARB 중에서 유일하게 연구를 통해 관상동맥 죽상경화증에 대한 효과를 입증하였다. 이 두 약물을 고정용량 복합제로 개발하여 환자의 순응도를 높여 더 좋은 예후를 기대할 수 있고 약가도 더 저렴하다.