Edoxaban in Asian Patients with Atrial Fibrillation: Effectiveness and Safety

Edoxaban이 아시아의 비판막성 심방세동 환자에서 warfarin 대비 허혈성 뇌졸중, 출혈, 모든 원인에 의한 사망 위험을 감소시키는 데 있어 더 좋은 결과를 보이는지는 명확하지 않다. 순천향의대 이소령 교수팀에서는 한국 심방세동 환자에서 warfarin 대비 edoxaban의 효과와 안전성을 비교하기 위한 연구를 진행하였다. 이전에 edoxaban 관련 데이터만 빠져있었기 때문에 국민건강보험공단 데이터를 이용하여 edoxaban에 대한 데이터를 확인하고자 하였다.

 1) Methods

국민건강보험공단 데이터베이스를 사용하여 2014년 1월-2016년 12월까지 심방세동 환자 중 edoxaban 및 warfarin 신규 사용자를 확인하였고, 허혈성 뇌졸중, 두개내출혈, 위장관 출혈로 인한 입원, 주요 출혈로 인한 입원, 모든 원인에 의한 사망 위험을 분석하였다. 심재성 정맥혈전증, 폐색전증, 관절 치환술, 승모판 협착증, 기계심장판막, 말기 신부전, 허혈성 뇌졸중/두개내출혈/위장관 출혈 병력, 2013년 1월-12월까지 경구 항응고제 복용 경험이 있는 환자는 제외되었다.

2013-2016년 국민건강보험공단에 청구된 심방세동 환자에서 edoxaban 및 warfarin 데이터를 추출하여 항응고제 기왕력, 뇌졸중 또는 두개내출혈, 위장관 출혈 등의 기왕력이 없는 환자 85,818명을 선별하였고 1:3 성향 점수 매칭(propensity score matching)을 통해 edoxaban군 4,061명, warfarin군 12,183명을 선별하여 데이터를 분석하였다.

 2) Results

▶ Hazard Ratios of 6 Study Outcomes

결과적으로 edoxaban은 6개 결과 지표인 허혈성 뇌졸중, 두개내출혈, 위장관 출혈로 인한 입원, 주요 출혈로 인한 입원, 모든 원인에 의한 사망 및 허혈성 뇌졸중+두개내출혈+모든 원인에 의한 사망의 복합 평가변수에 있어서 warfarin 대비 우수한 결과를 보였다(Figure 1). 

Edoxaban은 warfarin 대비 허혈성 뇌졸중에 대해 31%, 두개내출혈에 대해 59%, 위장관 출혈에 의한 입원에 대해 40%, 주요 출혈에 의한 입원에 대해 47%, 모든 원인에 의한 사망에 대해 28%, 허혈성 뇌졸중+두개내출혈+모든 원인에 의한 사망의 복합 평가변수에 대해 33%의 위험 감소를 나타냈다.

Figure 1. 6개 결과 지표에 대한 edoxaban vs. warfarin 결과 비교

또한 결과 지표에 대한 warfarin 대비 edoxaban의 감소 효과는 시간 경과에 따라 더욱 커지는 양상을 보였다(Figure 2).

Figure 2. 6개 결과 지표에 대한 edoxaban vs. warfarin의 누적 발생률 비교

▶ Hazard Ratios of 6 Study Outcomes by Edoxaban Dose Regimens

Edoxaban의 치료 용량인 30 mg (n=2,371)과 60 mg (n=1,835)으로 나누어 분석을 진행한 결과에서도 edoxaban은 용량에 관계없이 6개 결과 지표에 대해 warfarin과 유사하거나 warfarin 대비 우수한 위험 감소 경향을 나타냈다(Figure 3).

Figure 3. Edoxaban 치료 용량에 따른 warfarin 대비 6개 결과 지표 비교

Edoxaban 60 mg은 일부 지표에 대해서는 통계적 유의성을 보이지 않았지만, warfarin 대비 허혈성 뇌졸중에 대해 33% (HR [hazard ratio] 0.669; 95% CI [confidence interval] 0.356-1.153; P=0.176), 두개내출혈에 대해 47% (HR 0.532; 95% CI 0.159-1.326; P=0.230), 위장관 출혈에 의한 입원에 대해 60% (HR 0.402; 95% CI 0.140-0.913; P=0.044), 주요 출혈에 의한 입원에 대해 55% (HR 0.452; 95% CI 0.211-0.847; P=0.023), 모든 원인에 의한 사망에 대해 40% (HR 0.603; 95% CI 0.356-0.959; P=0.043), 허혈성 뇌졸중+두개내출혈+모든 원인에 의한 사망의 복합 평가변수에 대해 42% (HR 0.580; 95% CI 0.394-0.825; P=0.003)의 위험 감소를 나타냈다.

Edoxaban 30 mg 역시 일부 지표에 대해 통계적 유의성을 보이지 않았지만, warfarin 대비 허혈성 뇌졸중에 대해 27% (HR 0.733; 95% CI 0.481-1.076; P=0.129), 두개내출혈에 대해 43% (HR 0.565; 95% CI 0.217-1.215; P=0.186), 위장관 출혈에 의한 입원에 대해 26% (HR 0.744; 95% CI 0.421-1.228; P=0.110), 주요 출혈에 의한 입원에 대해 31% (HR 0.693; 95% CI 0.430-1.062; P=0.274), 모든 원인에 의한 사망에 대해 24% (HR 0.764; 95% CI 0.575-0.997; P=0.047), 허혈성 뇌졸중+두개내출혈+모든 원인에 의한 사망의 복합 평가변수에 대해 26% (HR 0.737; 95% CI 0.585-0.917; P=0.007)의 위험 감소를 나타냈다.

▶ Hazard Ratios of 6 Study Outcomes by Age, Sex, CHA₂DS₂-Vasc sore, Renal Function

나이, 성별, CHA₂DS₂-VASc sore, CrCl (creatinine clearance)에 따른 하위분석 결과에서도 warfarin 대비 edoxaban의 허혈성 뇌졸중, 두개내출혈, 모든 원인에 의한 사망, 허혈성 뇌졸중+두개내출혈+모든 원인에 의한 사망에 대한 복합 평가변수 위험 감소에 대한 유익성과 위장관 출혈에 의한 입원, 주요 출혈에 대한 안전성의 이점은 유지되었다.

ENGAGE AF-TIMI 48 Study vs. Korean RWD

Edoxaban의 3상 임상연구인 ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation With Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation–Thrombolysis in Myocardial Infarction Study 48) 연구와 순천향의대 이소령 교수팀의 국내 RWD (real-world data) 결과를 비교하였다. 단, 환자군과 연구 디자인에 차이가 있었기 때문에 직접 비교는 불가능하였다.

 1) Comparison of Baseline Characteristics

Baseline 시점의 환자 특징은 75세 이상의 고령 환자의 비율이 국내 RWD의 경우 warfarin군에서 약 38%, edoxaban군에서 약 36%, ENGAGE AF-TIMI 48 연구의 경우 warfarin군에서 약 40%, edoxaban 60/30 mg군에서 약 41%로 국내 RWD에서 다소 적었으며, 여성의 비율은 국내 RWD의 경우 warfarin군에서 약 43%, edoxaban군에서 약 45%, ENGAGE AF-TIMI 48 연구의 경우 warfarin군에서 약 33%, edoxaban 60/30 mg군에서 약 38%로 국내 RWD에서 여성의 비율이 조금 더 높았다.

CHADS₂ score의 평균은 국내 RWD의 경우 warfarin군에서 1.72, edoxaban군에서 1.62, ENGAGE AF-TIMI 48 연구의 경우 warfarin군에서 2.8, edoxaban 60/30 mg군에서 2.8로 국내 RWD에서 더 낮았으며, 동반질환을 가진 환자의 수도 국내 RWD에서 더 적은 것으로 보고되었다.

 2) Comparison of Overall Results

  ▶ Ischemic Stroke

국내 RWD에서 허혈성 뇌졸중의 발생률은 warfarin군에서 3.89/100 person-years, edoxaban군에서 3.22/100 person-years로, ENGAGE AF-TIMI 48 연구의 허혈성 뇌졸중 연간 발생률(warfarin군 1.25%/year, edoxaban 60/30 mg군 1.25%/year) 대비 발생률이 높았다. 두 연구에 참여한 환자군의 평균 CHADS₂ score에 차이가 있었으나 warfarin 대비 edoxaban이 심방세동 환자의 허혈성 뇌졸중 발생 위험 감소에 효과적임은 두 연구 모두에서 확인할 수 있었다.

▶ Intracranial Hemorrhage

국내 RWD에서 두개내출혈의 발생률은 warfarin군에서 1.59/100 person-years, edoxaban군에서 0.66/100 person-years로, ENGAGE AF-TIMI 48 연구의 두개내출혈 연간 발생률(warfarin군 0.85%/year, edoxaban 60/30 mg군 0.39%/year) 대비 발생률이 높았으나 warfarin 대비 edoxaban이 심방세동 환자의 두개내출혈 발생 위험 감소에 효과적임은 두 연구 모두에서 확인할 수 있었다.

▶ Gastrointestinal Bleeding

ENGAGE AF-TIMI 48 연구에서 위장관 출혈의 연간 발생률은 warfarin군에서 1.23%/year, edoxaban 60/30 mg군에서 1.51%/year로 edoxaban군에서 위장관 출혈 발생률이 높았으나, 국내 RWD에서는 위장관 출혈로 인한 입원율이 warfarin군에서 2.02/100 person-years, edoxaban군에서 1.65/100 person-years로 edoxaban군에서 위장관 출혈로 인한 입원 위험이 warfarin군 대비 감소한 것으로 나타났다.

▶ Major Bleeding

국내 RWD에서 주요 출혈로 인한 입원율은 warfarin군에서 3.56/100 person-years, edoxaban군에서 2.32/100 person-years로, ENGAGE AF-TIMI 48 연구의 주요 출혈 연간 발생률(warfarin군 3.43%/year, edoxaban 60/30 mg군 2.75%/year)과 큰 차이를 보이지 않았고, 두 연구 모두에서 warfarin 대비 edoxaban이 심방세동 환자의 주요 출혈 발생 또는 주요 출혈로 인한 입원 위험 감소에 효과적인 것으로 나타났다.

▶ All (or Any)-cause Death

국내 RWD에서 모든 원인에 의한 사망의 발생률은 warfarin군에서 6.63/100 person-years, edoxaban군에서 5.59/100 person-years로, ENGAGE AF-TIMI 48 연구의 모든 원인에 의한 사망의 연간 발생률(warfarin군 4.35%/year, edoxaban 60/30 mg군 3.99%/year) 대비 발생률이 높았으나 warfarin 대비 edoxaban이 심방세동 환자의 모든 원인에 의한 사망 발생 위험 감소에 효과적임은 두 연구 모두에서 확인할 수 있었다.

3) Comparison of Results in Patients ≥75 Years Old

75세 이상의 고령 환자의 비율은 국내 RWD의 경우 warfarin군에서 약 38%, edoxaban군에서 약 36%, ENGAGE AF-TIMI 48 연구의 경우 warfarin군에서 약 40%, edoxaban 60/30 mg군에서 약 41%로 국내 RWD에서 다소 적었다.

▶ Ischemic Stroke

국내 RWD에서 75세 이상 고령 환자의 허혈성 뇌졸중 발생률은 warfarin군에서 5.98/100 person-years, edoxaban군에서 5.32/100 person-years로, ENGAGE AF-TIMI 48 연구의 허혈성 뇌졸중 연간 발생률(warfarin군 1.7%/year, edoxaban 60/30 mg군 1.5%/year) 대비 높았다. 두 연구의 비교를 통해 고령 아시아 환자에서 허혈성 뇌졸중 발생 위험이 높은 경향을 보임을 확인할 수 있었다. Warfarin과 edoxaban이 고령 심방세동 환자의 허혈성 뇌졸중 발생 위험 감소에 동등한 효과를 보였다고 할 수 있다.

▶ Intracranial Hemorrhage

국내 RWD에서 75세 이상 고령 환자의 두개내출혈 발생률은 warfarin군에서 2.12/100 person-years, edoxaban군에서 0.46/100 person-years로, ENGAGE AF-TIMI 48 연구의 두개내출혈 연간 발생률(warfarin군 1.2%/year, edoxaban 60/30 mg군 0.5%/year) 대비 높거나 유사한 발생률을 보였으나, 두 연구 모두에서 warfarin 대비 edoxaban이 고령 심방세동 환자의 두개내출혈 발생 위험 감소에 효과적인 것으로 확인되었다.

▶ Gastrointestinal Bleeding

ENGAGE AF-TIMI 48 연구에서 75세 이상 고령 환자의 주요 위장관 출혈 연간 발생률은 warfarin군에서 1.7%/year, edoxaban 60/30 mg군에서 2.2%/year로 edoxaban군에서 발생률이 높았고, 국내 RWD에서는 위장관 출혈로 인한 입원율이 warfarin군에서 3.22/100 person-years, edoxaban군에서 3.46/100 person-years로 높은 경향을 보였지만 통계적으로 유의한 차이는 보이지 않아 warfarin과 edoxaban이 유사한 위장관 출혈 발생 위험을 보인 것으로 볼 수 있다.

▶ Major Bleeding

국내 RWD에서 75세 이상 고령 환자의 주요 출혈로 인한 입원율은 warfarin군에서 5.26/100 person-years, edoxaban군에서 3.93/100 person-years로, ENGAGE AF-TIMI 48 연구의 주요 출혈 연간 발생률(warfarin군 4.8%/year, edoxaban 60/30 mg군 4.0%/year) 대비 다소 발생률이 높은 경향을 보였지만, 두 연구 모두에서 warfarin 대비 edoxaban이 75세 이상 고령 심방세동 환자의 주요 출혈 발생 또는 주요 출혈로 인한 입원 위험 감소에 효과적인 것으로 나타났다.

4) Comparison of Results in Patients with CrCl ≤50 mL/min

CrCl 50 mL/min 이하인 환자의 비율은 국내 RWD의 경우 warfarin군에서 6.1%, edoxaban군에서 4.1%, ENGAGE AF-TIMI 48 연구의 경우 warfarin군에서 19.3%, edoxaban 60/30 mg군에서 19.6%로 국내 RWD에서 적은 비율을 나타냈다.

▶ Ischemic Stroke

국내 RWD에서 신기능 저하 환자의 허혈성 뇌졸중 발생률은 warfarin군에서 4.85/100 person-years, edoxaban군에서 5.39/100 person-years로, ENGAGE AF-TIMI 48 연구의 허혈성 뇌졸중 연간 발생률(warfarin군 1.8%/year, edoxaban 60/30 mg군 1.8%/year) 대비 높았다. 두 연구에서 신기능 저하 환자의 허혈성 뇌졸중 발생 위험 감소에 미치는 효과는 warfarin과 edoxaban이 유사함을 확인할 수 있었으나, 국내 RWD의 경우 허혈성 뇌졸중 발생 건수 자체가 적었기 때문에 비교하기 어려운 점이 있다.  

▶ Intracranial Hemorrhage

국내 RWD에서 신기능 저하 환자의 두개내출혈 발생률은 warfarin군에서 2.50/100 person-years, edoxaban군에서 0/100 person-years였고, ENGAGE AF-TIMI 48 연구에서 신기능 저하 환자의 두개내출혈 연간 발생률은 warfarin군에서 1.4%/year, edoxaban 60/30 mg군에서 0.7%/year로 나타났다. 두 연구 모두에서 두개내출혈 발생률이 warfarin군 대비 edoxaban군에서 적어 warfarin 대비 edoxaban이 신기능이 저하된 심방세동 환자의 두개내출혈 발생 위험 감소에 효과적인 것으로 확인되었다.

▶ Gastrointestinal Bleeding

ENGAGE AF-TIMI 48 연구에서 신기능 저하 환자의 위장관 출혈 연간 발생률은 warfarin군에서 1.7%/year, edoxaban 60/30 mg군에서 2.0%/year로 edoxaban군에서 발생률이 높았고, 국내 RWD에서도 위장관 출혈로 인한 입원율이 warfarin군에서 3.92/100 person-years, edoxaban군에서 5.47/100 person-years로 높은 경향을 보였지만 통계적으로 유의한 차이는 보이지 않았다. Warfarin과 edoxaban이 유사한 위장관 출혈 발생 위험을 보인 것으로 볼 수 있으나, 국내 RWD의 경우 위장관 출혈로 인한 입원의 발생 건수가 적어 비교가 어려운 점이 있다.

▶ Major Bleeding

국내 RWD에서 신기능 저하 환자의 주요 출혈로 인한 입원율은 warfarin군에서 6.02/100 person-years, edoxaban군에서 5.47/100 person-years이었고, ENGAGE AF-TIMI 48 연구에서 신기능 저하 환자의 주요 출혈 연간 발생률은 warfarin군에서 5.3%/year, edoxaban 60/30 mg군에서 4.0%/year로, 두 연구 모두에서 warfarin 대비 edoxaban이 신기능 저하를 동반한 심방세동 환자의 주요 출혈 발생 또는 주요 출혈로 인한 입원 위험 감소에 효과적인 것으로 나타났으나, 국내 RWD의 경우 주요 출혈로 인한 입원의 발생 건수가 적어 비교가 어려운 점이 있다.

5) Comparison of Results in Patients Treated with Edoxaban 30 mg QD

Edoxaban 감량 용량인 30 mg QD (once daily)로 복용한 환자는 국내 RWD의 경우 warfarin군에서 edoxaban 30 mg QD와 매칭된 환자의 비율이 56.6%, edoxaban군에서 56.6%였고, ENGAGE AF-TIMI 48 연구의 경우 edoxaban 60/30 mg군에서 25.4%로, 국내 RWD에서 2배 이상 높은 것으로 나타났다.

비교 분석한 결과에 따르면 국내 RWD에 underdose가 포함되었음에도 불구하고 국내 RWD 및 ENGAGE AF-TIMI 48 연구 모두에서 edoxaban 30 mg은 warfarin 대비 허혈성 뇌졸중 발생 위험 감소에 효과적이었고, 두개내출혈 역시 warfarin군 대비 edoxaban 30 mg군에서 적었다. 위장관 출혈 또는 위장관 출혈로 인한 입원 사건의 발생은 두 연구 모두에서 warfarin과 edoxaban 30 mg 간 차이를 보이지 않았고, 주요 출혈 또는 주요 출혈로 인한 입원 사건의 발생은 두 연구 모두에서 warfarin군 대비 edoxaban 30 mg군에서 적었다. 모든 원인에 의한 사망은 ENGAGE AF-TIMI 48 연구 대비 국내 RWD에서 높은 사건 발생률을 보였으나, 두 연구 모두에서 warfarin군 대비 edoxaban 30 mg군의 사건 발생률이 낮은 경향을 보였다.

Impact of Renal Function on Outcomes with Edoxaban in Real-World Patients with AF: A Nationwide Cohort Study

Edoxaban이 심방세동 환자에서 유효성과 안전성을 입증했지만, CrCl >95 mL/min인 환자에서는 뇌졸중 발생 위험에 대한 우려가 증가되어 왔다. 이에 연세의대 정보영 교수팀에서는 실제 진료 환경에서 edoxaban의 효과 및 안전성과 CrCl 간의 상관관계에 대해 평가하고자 하였다.

 1) Methods

본 분석은 2016년 1월-12월까지 뇌졸중 예방을 위해 경구 항응고제를 사용한 비판막성 심방세동 환자 45,783명을 확인하여 edoxaban 60 mg군(n=2,840), 30 mg군(n=3,016), warfarin군(n=2,840; n=3,016)으로 나누어 1:1:1 성향 점수 매칭을 진행한 후 분석하였다.

 2) Results

▶ Baseline Characteristics

기저시점의 환자군 특징을 비교했을 때 edoxaban 60 mg군의 평균 나이는 68.2세, 매칭된 warfarin군의 평균 나이는 68.3세였고, edoxaban 30 mg군의 평균 나이는 72.8세, 매칭된 warfarin군의 평균 나이는 72.6세로, edoxaban 30 mg군이 edoxaban 60 mg군에 비해 고령이었고, 동반질환의 수가 더 많은 것으로 확인되었다. 전반적으로 aspirin이나 P2Y₁₂ 억제제를 사용한 환자들이 포함되어 있었다.

▶ Cumulative Incidence Curves for Clinical Outcomes

분석 결과에서 edoxaban 60 mg 및 edoxaban 30 mg 투여는 warfarin 대비 뇌졸중/전신색전증, 주요 출혈, 모든 원인에 의한 사망 위험을 감소시켰다(Figure 4).

Figure 4. Edoxaban 용량에 따른 warfarin 대비 임상 결과 누적 발생률

또한 뇌졸중/전신색전증, 주요 출혈, 두개내출혈, 위장관 출혈, 심근경색, 심부전으로 인한 입원, 사망 결과 지표에 대해 warfarin 대비 edoxaban의 위험 감소를 확인한 결과, 모든 결과 지표에 대해 용량에 관계없이 edoxaban은 warfarin 대비 감소 효과를 나타냈다(Figure 5).

Figure 5. 임상 결과에 대한 보정된 위험비: Warfarin vs. Edoxaban

▶ Primary Endpoints by Exploratory CrCl Subgroups

CrCl 분류 및 edoxaban 용량에 따라 뇌졸중/전신색전증, 주요 출혈, 모든 원인에 의한 사망의 연간 발생률을 확인한 결과, edoxaban 60 mg의 경우 warfarin 대비 CrCl에 관계없이 모든 임상 결과 지표의 발생을 감소시킨 것으로 확인되었다.

Edoxaban 30 mg의 경우 대부분 하위군에서 뇌졸중/전신색전증, 주요 출혈, 모든 원인에 의한 사망 발생을 감소시켰으나, CrCl >95 mL/min인 환자군에서 뇌졸중/전신색전증, 모든 원인에 의한 사망의 발생이 warfarin 대비 증가된 경향을 보여 이러한 환자군에서 edoxaban 30 mg을 사용할 때에는 주의가 필요한 것으로 생각된다(Figure 6).

Figure 6. CrCl 분류 기준에 따른 임상 결과 지표 분석: Warfarin vs. Edoxaban 30 mg QD

본 분석에서 CrCl >95 mL/min인 supranormal 신기능 환자 중 30.9%가 edoxaban 30 mg을 처방받은 것으로 확인되었으며, 이 환자들 중 42.9% (48/112)가 HAS-BLED score 3점 이상의 출혈 고위험 환자임을 확인할 수 있었다.

 3) Conclusion