로수바스타틴으로 진행된 HOPE-3(Heart outcomes Prevention Evaluation) 임상에 대해 알아보겠습니다. 우선 로수바스타틴의 허가사항을 보면 심혈관 질환에 대한 위험성 감소: 관상동맥 심질환에 대한 임상적 증거는 없으나, 만 50세 이상의 남성 및 만 60세 이상의 여성으로 고감도 C-반응단백(high sensitive C-reactive protein, hsCRP)이 2mg/L 이상이며, 적어도 하나 이상의 추가적인 심혈관질환 위험인자(예: 고혈압, 낮은 HDL-콜레스테롤치, 흡연 또는 조기 관상동맥 심질환의 가족력 등)를 가진 환자의 뇌졸중에 대한 위험성 감소, 심근경색에 대한 위험성 감소, 동맥 혈관재형성술에 대한 위험성 감소라고 되어 있습니다. 이 허가사항은 주피터 임상의 결과에 근거한 것입니다. 2014년 발표된 사망원인을 보면 암 다음으로 심장질환과 뇌혈관질환이 주요 사망원인이며 심장질환과 뇌혈관질환에서 고지혈증의 관리는 매우 중요합니다. 

2013 ACC/AHA Cholesterol Guideline을 보면 4개의 Statin Benefit Group을 제시했고 그 중 10년 내 추산된 ASCVD 발생위험이 7.5% 이상인 환자에서는 High-Intensity Statin인 로수바스타틴 20/40mg과 아토르바스타틴 40/80mg만을 사용하라고 권장하고 있습니다. 여기서 ASCVD는 AtheroSclerotic CardioVascular Disease로 Stroke, TIA, MI, ACS, Angina, Revasularization(coronary or any artery), PAD를 의미합니다<그림 1>.

스타틴의 primary prevention에 대한 연구들을 메타 분석한 결과를 보면 스타틴을 사용한 그룹의 total mortality가 유의하게 14% 감소하였고 CHD events도 스타틴을 사용한 그룹에서 27% 감소하였습니다. 로수바스타틴이 primary prevention에 대한 적응증을 가지게 된 것은 주피터 임상때문입니다. 주피터임상은 CVD가 없고 LDL-C이 130미만인 low risk환자를 대상으로 로수바스타틴 20mg을 사용한 그룹과 placebo그룹으로 나누었으며 primary endpoint는 first major cardiovascular event의 발생으로 하였습니다. 결과를 보면 primary endpoint가 로수바스타틴을 투여 시 44% 감소하였습니다<그림 2>. 

또한 any death 역시 로수바스타틴 투여 시 20% 감소하였습니다. 이에 주피터 임상의 결과를 바탕으로 HOPE-3임상이 진행되었습니다. 기존의 primary와 secondary prevention임상은 주로 유럽인이며 LDL-C이 높고 당뇨와 고혈압을 가지고 있는 사람을 대상으로 진행되었습니다. 그러나 이 임상은 CVD가 없는 intermediate-risk를 가지고 있는 사람에서 로수바스타틴 10mg을 투여 시 CV event에 어떤 영향이 있을까에 대한 임상입니다. 연간 타겟 리스크를 1%에 맞추기 위해 Waist/hip ratio가 여자 0.85이상 남자 0.90이상, History of current or recent Smoking (regular tobacco use within 5 years), Low HDL-C(남자 1.0 mmol/L미만 여자 1.3 mmol/L미만), Dysglycemia, Early renal dysfunction, Family history of premature coronary heart disease in first degree relatives 중 적어도 1가지의 위험요소를 가진 여자 65세 이상, 남자 55세 이상이며 여러 나라에서 다양한 인종을 대상으로 진행되었습니다. Candesartan/HCTZ와 로수바스타틴을 2 by 2로 진행하였습니다. 평균 5.6년 follow-up하였고 Co-Primary 1으로 CV death, MI, stroke을, Co-Primary 2로 Co-Primary 1에 추가로 resuscitated cardiac arrest, heart failure, revascularizations을, Secondary Outcomes은 Co-Primary 2에 추가로 objective ischemia를 가진 angina, Stroke으로 정의하였습니다. 이 임상은 중국인을 포함한 아시아인이 49%로 우리나라에 그 결과를 반영하기 좋은 임상입니다. 결과를 보면 로수바스타틴을 투여한 군에서 LDL-C, Apo-B 그리고  CRP 모두 감소하였습니다. 또한 Co-Primary 1, Co-Primary 2, Secondary 1, CV Death, MI, Stroke, CV Hosp 모두 로수바스타틴을 투여한 군에서 감소하였습니다. Co-Primary endpoint 1인 CV death, MI, stroke는 24% 감소하였습니다<그림 3>.  

Co-Primary endpoint 2인 CV Death, MI, Stroke, Cardiac Arrest, Revascularizations, Heart Failure은 25% 감소하였습니다. Stroke은 30% 감소하였으며 MI는 35%감소하였습니다. Coronary Revascularization은 37% 감소하였습니다. 안전성 면에서 Muscle pain 또는 weakness가 로수바스타틴 투여 시 placebo보다 많은 경향을 보였고 New-onset diabetes는 두군 사이에 차이가 없었습니다<그림 4>.

결론적으로 로수바스타틴 10mg을 투여하면 27%의 LDL-C의 감소와 25% CVD감소효과가 나타났습니다. 로수바스타틴 투여 시, 가역적인 muscle pain또는 weakness는 보였으나, rhabdomyolysis, myopathy 또는 new diabetes는 나타나지 않았습니다. 이전의 주피터 임상과 비교 했을 때 이 임상은 5.6년이라는 긴 기간 임상을 진행하였고 아시아인이 49%로 큰 비율을 차지하며 로수바스타틴 10mg의 저용량을 사용하였기에 큰 의미가 있습니다. 따라서 intermediate risk 환자에서는 로수바스타틴 10mg만 사용해도 효과적이며 CVD를 25% 감소시켰고 Primary prevention으로 5.6년이라는 긴 기간에 대한 증거가 되었고 New-onset diabetes은 없었다는 것입니다. 

다음은 이상지질혈증 환자에게 사용되는 로수바스타틴과 아토르바스타틴의 경제성 평가에 대한 자료입니다. 전체적으로 로수바스타틴과 아토르바스타틴을 비교 시(R5 vs A10, R10 vs A20, R20 vs A40), 로수바스타틴이 혈당강하율이 더 좋았으며, 특히 아시안인만 비교 시도 로수바스타틴이 혈당 강하율이 좋았습니다. 1년 분석기간 동안의 총 비용과 총 효과를 근거로 각 용량 별로 산출한 평균 비용-효과비를 보면, 즉 치료전과 비교하여 LDL-C 1%를 감소시키는 데 소요되는 비용은 로수바스타틴 5mg이 9,261원으로 가장 낮았습니다. 한국인 이상지질혈증 환자에서 1년 동안 아토르바스타틴은 모든 용량에서 로수바스타틴보다 평균 비용-효과비가 높게 나타났습니다<그림 5>.

1년 분석기간 동안의 총 비용과 성과를 대응용량으로 짝지은 비교대안간 점증적 비용-효과비를 분석해 본 결과 로수바스타틴이 우월하게 나타났습니다. 한국인 이상지질혈증 환자에서 1년 동안 개개 용량 별로 로수바스타틴과 아토르바스타틴을 투약하였을 때의 LDL-C 강하효과와 해당 기간 동안 발생하는 직접의료비를 임상문헌과 적절한 국내 자료원에 근거하여 추정 또는 산출한 결과, 통상적인 사용 용량에서 로수바스타틴이 아토르바스타틴보다 효과는 더 우수하고 비용은 더 저렴한 우월한 대안임을 확인하였습니다. 이런 결과는 로수바스타틴은 10mg과 20mg의 가격이 비슷한 반면, 아토르바스타틴은 40mg과 80mg의 가격이 20mg에 비해 비싸기 때문입니다. 따라서 로수바스타틴이 아토르바스타틴에 비해 비용효과성이 높습니다.