▲ 대구가톨릭대학교병원 이영수 교수
Implementing Guidelines: Practical Considerations for Improving AF Patients Care with NOACs
연자 : 대구가톨릭대학교병원 이영수 교수
금일 자문미팅에서 말씀드릴 내용은 심방세동 환자에서의 NOAC 사용에 대한 것으로, 잘 아시는 것처럼 2018년 유럽에서 심방세동 환자 대상 NOAC의 임상 사용에 대한 새로운 가이드라인이 발표되었으며, 국내에서도 유럽 가이드라인과 일부 국내 데이터를 바탕으로 새로운 가이드라인을 발표하였다.
Edoxaban
in EHRA 2018 – NVAF Patients
기존 가이드라인과 마찬가지로
2018년 발표된 EHRA (European Heart Rhythm
Association) 가이드라인에서도 비판막성 심방세동(nonvalvular atrial
fibrillation, NVAF) 환자의 뇌졸중 예방에 있어 warfarin에 우선하여
NOAC을 추천하고 있다. 이 권고사항에 대한 권고등급은
class I, 근거수준은 level A에 해당한다. 이는 NOAC의 3상
임상연구에서 warfarin 대비 NOAC이 유효성에 대해
비열등성을, 안전성에 대해 우월성을 입증했기 때문이다.
1)
ENGAGE AF-TIMI 48 Study
Edoxaban의 경우 3상 임상연구인 ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective
Anticoagulation With Factor Xa Next Generation in Atrial
Fibrillation–Thrombolysis in Myocardial Infarction Study 48) 연구를 통해 warfarin 대비 edoxaban의 뇌졸중/전신색전증 예방에 대한 비열등성을 입증하였고, 출혈 및 심혈관계 원인에
의한 사망의 발생률을 유의하게 감소시킴을 보여주었다.
ENGAGE AF-TIMI 48
연구는 심방세동 환자 21,105명을 대상으로 진행된 대규모 3상 임상연구로, 저용량(30/15
mg, n=7,034) 또는 고용량(60/30 mg, n=7,035) edoxaban군과 warfarin군(n=7,036)에 환자를 무작위 배정하여 2.8년(중앙값) 동안
추적관찰하였다.
연구 결과에 의하면 허혈성 뇌졸중의 연간 발생률은 warfarin군에서 1.25%/year, edoxaban 60/30 mg군에서
1.25%/year (HR [hazard ratio] 1.00; 95% CI [confidence
interval] 0.83-1.19; P=0.97)로 유의한
차이를 보이지 않았고, 출혈성 뇌졸중의 연간 발생률은 warfarin군에서
0.47%/year, edoxaban 60/30 mg군에서 0.26%/year로
46%의 유의한 상대위험도 감소를 나타냈다(P<0.001). 전체적으로 봤을 때 뇌졸중/전신색전증의 연간 발생률은 warfarin군에서 1.50%/year, edoxaban 60/30 mg군에서 1.18%/year
(HR 0.79; 97.5% CI 0.63-0.99; P<0.001)로 21%의 상대위험도 감소를 보여 비열등성이 확인되었다.
주요 출혈 사건의 연간 발생률에 대해서는 warfarin군에서 3.43%/year, edoxaban 60/30 mg군에서
2.75%/year로 warfarin 대비 20% 유의하게 감소하였다(P<0.001). 심혈관계 원인에 의한 사망의 연간 발생률 역시 warfarin군에서
3.17%/year, edoxaban 60/30 mg군에서 2.74%/year로
warfarin 대비 유의한 상대위험도 감소를 보였다(P=0.013).
이러한 결과를 바탕으로
실제 진료 현장에서 edoxaban이 많이 사용되고 있다.
2)
ENGAGE AF-TIMI 48 Subanalysis: In East Asian Patients
전체적으로 코카시아(Caucasian) 환자
대비 아시아 환자에서 출혈 위험이 5배 가량 높다는 것은 잘 알려져 있는 사실이고, 글로벌 임상연구에서 NOAC 투여 관련 더 큰 출혈 위험 감소가
확인되었기 때문에 아시아 환자에서 더 좋은 데이터를 보여줄 것으로 예상하고 있다.
ENGAGE AF-TIMI
48 연구에 참여한 21,105명 환자 중에서 아시아 환자는 약 10% (1,943명)였고,
warfarin군 644명, 고용량 edoxaban군 646명, 저용량
edoxaban군 653명이 포함되었다.
아시아 환자군에서의 1차 유효성 평가변수 결과를 살펴보면 뇌졸중/전신색전증의 연간 발생률이
edoxaban 60/30 mg군에서 1.34%/year, warfarin군에서
2.62%/year로 edoxaban 60/30 mg군에서
warfarin 대비 유의하게 낮았고(HR 0.53; 95% CI
0.31-0.90; P=0.02), 주요 출혈의 연간 발생률에
대해서도 edoxaban 60/30 mg군에서 2.86%/year, warfarin군에서
4.80%/year로 edoxaban 60/30 mg군에서
warfarin 대비 유의하게 낮았다(HR 0.61; 95% CI
0.41-0.89; P=0.011).
3)
HRs and 95% CIs for Stroke and Systemic Embolism and for Major Bleeding
Warfarin 대비 4가지 NOAC의 뇌졸중 및 전신색전증에 대한 위험과 주요 출혈에 대한 위험을 비교한 그래프를 살펴보면 dabigatran 150 mg BID (twice daily) 투여는 뇌졸중과 전신색전증에 대한 위험에서는 좋은 결과를 보였으나 출혈 위험이 다소 높은 것으로 확인되었고, rivaroxaban 20 mg QD (once daily) 투여는 중간 정도의 결과를 보였다(Figure 1).
반면, edoxaban 60/30 mg QD 투여 및 apixaban 5 mg BID 투여는 뇌졸중 및 전신색전증과 출혈 위험이 낮은 것으로 확인되었다.
Figure 1. Warfarin 대비 4가지 NOAC의 뇌졸중 및 전신색전증, 주요 출혈에 대한 위험 비교
4) Efficacy
and Safety of Edoxaban in NVAF Patients
over CHADS2 score 2
ROCKET AF (Rivaroxaban
versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation) 연구는 다른 NOAC의 임상연구 대비 CHADS2 score가 다소
높은 환자가 포함되었고, 이러한 환자에서 출혈 발생률이 더 높았다는 결과가 확인되었다.
각 임상연구에서 CHADS2 score 2점 이상, CHA2DS2-VASc score로 환산 시 3점 이상 정도의 고위험 환자군을 대상으로 분석을 진행한 결과, edoxaban은 뇌졸중/전신색전증에 대한 위험이 다른 NOAC과 유사하였으며, rivaroxaban이나 dabigatran과 비교하였을 때 주요 출혈에 대한 위험이 낮았다(Figure 2).
Figure 2. 3가지 NOAC 대비 edoxaban의 뇌졸중/전신색전증 및 주요 출혈에 대한 위험비
Edoxaban in
EHRA 2018 - Special Situations
1) Use of Edoxaban in Renal Insufficiency
▶ 2018 EHRA Guideline
2018 EHRA 가이드라인에서는 신기능에 따른 NOAC의 사용에 대한 권고사항을 (Figure 3)과 같이 제시하였다.
Figure 3. 신기능에 따른 심방세동 환자에서 NOAC의 사용: 2018 EHRA 가이드라인
CrCl
(creatinine clearance)에 따라 녹색 화살표는 허가용량으로 사용할 수 있는 범위를, 노란색 화살표는
주의하여 사용해야 하는 범위를 나타낸 것이다. Dabigatran의 경우 신장을 통한 배출률이 높기
때문에 CrCl 50-30 mL/min인 환자에서는 주의하여 사용이 필요하고 출혈 고위험군 환자에서는
감량하는 것이 권고된다. 다른 NOAC의 경우에는 CrCl 30 mL/min 미만인 환자에서 주의하여 사용하고 감량하는 것이 권고된다. 특히 edoxaban의 경우에는 CrCl
>95 mL/min인 supranormal 신기능 환자에서 사건 발생률이 높아 주의하여
사용하고 감량하는 것이 권고된다.
▶ ENGAGE AF-TIMI 48 Prespecified Analysis
According to Renal Function
ENGAGE AF-TIMI
48 연구에 참여한 환자 중 뇌졸중에 대해 중등도위험-고위험을 나타내는 심방세동 환자 14,071명을 대상으로 기저시점의 CrCl 범위에 따라 warfarin 대비 edoxaban의 유효성과 안전성에 대해 평가하였다.
CrCl >50 mL/min인 환자에서 주요 출혈의 연간 발생률이 edoxaban
60/30 mg군에서 2.5%/year, warfarin군에서 3.1%/year로 edoxaban 60/30 mg군에서 warfarin 대비 낮았고(HR 0.82; 95% CI 0.71-0.95), CrCl
30-50 mL/min인 환자에서도 edoxaban 60/30 mg QD군에서 4.0%/year, warfarin군에서 5.3%/year로 warfarin 대비 우월하였다.
▶ Safety Outcomes in Patients with Renal
Dysfunction
CrCl 25-49 mL/min으로 신기능 저하를 동반한 환자에서 edoxaban은 apixaban과 유사한 주요 출혈 위험을 나타냈고, rivaroxaban이나 dabigatran에 비해서는 주요 출혈 위험이 낮았다(Figure 4).
Figure 4. 신기능 저하 환자에서 edoxaban과 다른 3가지 NOAC의 안전성 비교
▶ Use of NOACs in Patients with Supranormal Renal Function
CrCl >95
mL/min인 supranormal 신기능 환자에서 edoxaban에 대한 결과를
살펴보면 warfarin과 비교하였을 때 통계적 유의성은 없었으나 전신색전증의 연간 발생 위험이 증가하여
edoxaban의 감량에 대한 이슈가 제기되었다(Warfarin
0.8%/year vs. Edoxaban 60/30 mg 1.1%/year; HR 1.36; 95% CI 0.88-2.10).
흥미로운 점은 rivaroxaban에서도
유사한 결과가 확인되었다는 것이다. CrCl ≥80 mL/min,
50-<80 mL/min, 30-<50 mL/min인 환자군에서는 warfarin 대비
rivaroxaban의 뇌졸중/전신색전증에 대한 발생 위험이
감소하였으나, CrCl ≥95 mL/min인 환자군에서는
warfarin 대비 rivaroxaban의 뇌졸중/전신색전증에 대한 발생 위험이 증가한 것으로 확인되었다(Warfarin
0.86/100 patient-years vs. Rivaroxaban 1.28/100 patient-years; HR 1.47; 95% CI
0.81-2.68; Pint=0.033). 높은
CrCl에 의해 신장 배출이 증가하면서 약물의 효능이 감소하는 것으로 추측된다.
Apixaban에 대해서도 유사한 경향성이
확인되는데, ARISTOTLE (Apixaban for
Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) 연구에서 CrCl decile에 따라 허혈성 뇌졸중의 연간 발생률을 비교한 결과,
CrCl 80 mL/min 이상인 환자의 경우 허혈성 뇌졸중 발생 위험이 warfarin군
대비 apixaban군에서 증가하는 경향을 보였다(HR 1.35).
따라서 supranormal 신기능을 나타내는 환자에서 warfarin 대비
NOAC의 사건 발생 증가에 대한 경향성은 edoxaban만의
문제라기 보다는 전반적인 NOAC의 문제로서 모니터링이 필요할 수 있다.
▶ 2018 KHRA Guideline
2018 대한부정맥학회 가이드라인에서는 supranormal 신기능을 가진 환자에서 NOAC의 사건 발생 경향성을 고려하여 CrCl 95 mL/min 이상의 환자에서도 edoxaban 60 mg QD 투여를 권고하였다(Figure 5).
Figure 5. 신기능에 따른 NOAC의 사용: 2018 대한부정맥학회 가이드라인
2)
Use of Edoxaban in Elderly NVAF
Patients
▶ 2018 EHRA Guideline
2018 EHRA 가이드라인에는 75세 이상의 고령 환자에 대한 권고안이 제시되었다. 권고안에서는 apixaban, edoxaban, rivaroxaban의 임상연구 결과에서 두개외 주요 출혈의 발생과 나이의
유의한 상관관계가 확인되지 않았다고 언급하며 75세 이상 노인 환자에서 dabigatran을 제외한 factor Xa 억제제의 사용을 권고하였다.
▶ 2018 KHRA Guideline
2018 대한부정맥학회 가이드라인에서도
dabigatran은 두 가지 용량에서 나이와 두개외 주요 출혈 간 유의한 상호작용이 있고, apixaban, edoxaban, rivaroxaban에 대해서는 모두 유의한 차이가 없다고 제시하였다.
▶ ENGAGE AF-TIMI 48 Prespecified Analysis
According to Age
허혈성 사건과 출혈 사건에 대한 위험이 높은 고령 심방세동 환자에서 warfarin과 edoxaban의 유효성과 안전성을 비교하기 위해
ENGAGE AF-TIMI 48 연구에 참여한 환자를 대상으로 분석을 진행하였다.
환자군을 65세 미만(n=5,497), 65-74세(n=7,134), 75세 이상(n=8,474)으로 나누어 분석한 결과, 75세 이상 고령 환자군에서 뇌졸중/전신색전증의 연간 발생률은 warfarin군에서 2.3%/year, edoxaban 60/30 mg군에서
1.9%/year로 확인되었고(HR 0.83; 95% CI
0.66-1.04), 주요 출혈의 연간 발생률은 warfarin군에서 4.8%/year, edoxaban 60/30 mg군에서 4.0%/year로
확인되어 75세 이상 고령 환자에서 warfarin 대비
edoxaban의 뇌졸중/전신색전증 및 주요 출혈에 대한
위험 감소를 확인할 수 있었다. 이러한 경향성은 65-74세
환자군 및 65세 미만 환자군에서도 동일하게 나타났다.
▶ Safety Outcomes of 4 NOACs in Patients over
75 Years Old
RE-LY (Randomized
Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy) 연구에 참여한 75세 이상 고령 환자군에서
dabigatran 150 mg BID군의 경우 warfarin군이나
dabigatran 110 mg BID군 대비 주요 출혈의 연간 발생률이 많았기 때문에 75세 이상 고령 환자에서는 dabigatran 110 mg BID 투여로
감량하는 것을 권고하고 있다. 반면, rivaroxaban,
apixaban, edoxaban의 경우 주요 3상 임상연구 결과에서 75세 이상 고령 환자에서의 고용량 투여가 주요 출혈의 발생에 미치는 영향이 크지 않은 것으로 확인되었다. 따라서 edoxaban을 사용할 때 나이 자체가 감량 기준에 포함되지
않는 것을 알 수 있다.
▶ Safety Outcomes of Edoxaban in Patients over
85 Years Old
Edoxaban은 4개 NOAC 중 유일하게 85세
이상의 초고령 환자에서 warfarin 대비 유효성과 안전성을 분석하였는데, 뇌졸중/전신색전증의 연간 발생률은 warfarin군에서 3.5%/year, edoxaban 60/30 mg군에서
2.5%/year로 27%의 위험 감소를 나타냈고(HR 0.73; 95% CI 0.40-1.33), 주요 출혈의 연간 발생률은 warfarin군에서
8.8%/year, edoxaban 60/30 mg군에서 5.0%/year로
42%의 위험 감소를 나타냈다(HR 0.58; 95% CI
0.35-0.94).
85세 이상의 초고령 환자에서도
고용량 edoxaban의 유효성과 안전성이 유지되었기 때문에 감량 없이 사용 가능한 것으로 생각된다.
▶ ELDERCARE-AF Study
현재 일본에서 80세 이상의 고령 환자를 대상으로 edoxaban 15 mg QD 투여에
대한 ELDERCARE-AF (Edoxaban Low-Dose for EldeR CARE AF patients)
연구를 진행하고 있다. 저용량 투여를 선호하는 일본의 특징적인 연구이며, 환자 등록이 완료되었는지 명확하지 않지만 추후 결과에 대한 귀추가 주목된다.
3) Use of Edoxaban
in NVAF Patients with Low Body Weight
저체중 환자에서의 NOAC 사용은 중요한 이슈라 생각된다.
코카시아 환자의 경우 식생활로 인해 비만인 환자가 많은 데 반해, 아시아 환자 특히 여성의
경우 저체중 환자가 많아 실제 임상에서 NOAC의 용량 조절에 대한 우려가 있기 때문이다.
▶ 2018 EHRA Guideline and 2018 KHRA Guideline
2018 EHRA 가이드라인에는 저체중 환자에서의
NOAC 사용에 대한 권고안을 제시하고 있는데, 먼저 apixaban의 경우 감량 기준에 체중이 포함되어 있다. 체중(60 kg 이하), 나이(80세
이상), creatinine 수치(1.5 mg/dL 이상) 중 2가지 기준에 해당할 경우 apixaban의
감량이 권고된다. Edoxaban의
경우에도 체중 60 kg 이하에 해당할 경우 권장용량은 30 mg에
해당한다. Apixaban과 edoxaban을 warfarin과 비교하였을 때 저체중 환자에서도 유효성과 안전성은 다른 코호트 연구와 일관되었으므로 두 가지
NOAC은 60 kg 이하 환자에서 선호되는 NOAC일 수 있다고 명시하였다.
2018 대한부정맥학회 가이드라인에서도
EHRA 가이드라인과 동일한 권고안을 제시하였다.
▶ ENGAGE AF-TIMI 48 Analysis in NVAF Patients
with Low Body Weight
Edoxaban의 용량 조절이 약물 농도의
초과 및 출혈 사건의 위험을 예방하는지 평가하기 위해 ENGAGE AF-TIM 48 연구 데이터를 분석하였다.
여러 가지 환자 분류 카테고리
중 체중 60 kg 이하를 기준으로 환자를 나눠 warfarin군(n=701)과 edoxaban 60/30 mg군(n=684)의 뇌졸중/전신색전증, 주요
출혈 발생률에 대해 확인한 결과, 뇌졸중/전신색전증의 연간
발생률은 warfarin군에서 2.55%/year, edoxaban
60/30 mg군에서 2.05%/year로 18%의
위험 감소를 나타냈고(HR 0.82; 95% CI 0.49-1.35), 주요 출혈의 연간 발생률은 warfarin군에서 4.39%/year, edoxaban 60/30 mg군에서
3.16%/year로 27%의 위험 감소를 나타냈다(HR 0.73; 95% CI 0.49-1.09).
4) Use of Edoxaban
in NVAF Patients with Falling Risk
낙상 위험이 있는 환자에
대한 정의는 다소 모호하지만, 비교적 취약(frailty)하고
체질량지수가 많이 낮아져 있는 환자라 생각해볼 수 있다. 낙상 위험이 있는 환자는 특히 유럽에서 관심도가
높은 환자군이라 할 수 있는데, 낙상으로 인해 대퇴골 골절이 발생하게 되면 활동이 제한되고 잔여 기대수명이
크게 감소하기 때문이다.
▶ 2018 EHRA Guideline and 2018 KHRA Guideline
2018 EHRA 가이드라인에는 취약한 환자에서
edoxaban과 apixaban의 warfarin 대비 유익성이 입증되어 있음을 명시하였고, 2018 대한부정맥학회
가이드라인에서도 EHRA 가이드라인과 동일하게 취약하며 고령인 환자에서 warfarin 대비 edoxaban, apixaban이 효과적임을
3상 임상연구에서 증명하였다고 제시하였다.
▶ ENGAGE AF-TIMI 48 Prespecified Analysis in AF
Patients at Risk of Falling
낙상 위험이 증가되어 있는 것으로 판단되는 심방세동 환자에서 warfarin 대비 edoxaban의 유효성과 안전성을 평가하기 위해
ENGAGE AF-TIM 48 연구 데이터를 분석하였다. 900명의
환자가 낙상 위험이 증가되어 있는 것으로 판단되었고, 이러한 환자들은 대개 고령이었으며, 뇌졸중/일과성 뇌허혈 발작, 당뇨병, 관상동맥질환과 같은 동반질환의 유병률이 높았다.
낙상 위험이 있는 환자군과 낙상 위험이 없는 환자군을 나누어 뇌졸중/전신색전증, 주요 출혈의 발생률에 대해 분석한 결과, 낙상 위험이 있는 환자군에서 뇌졸중/전신색전증의 연간 발생률은 warfarin군에서 2.85%/year, edoxaban 60/30 mg군에서
2.81%/year로 나타났고(HR 0.96; 95% CI
0.53-1.75), 낙상 위험이 없는 환자군의 경우 warfarin군에서 1.76%/year, edoxaban 60/30 mg군에서 1.51%/year로
14%의 위험 감소를 나타냈다(HR 0.86; 95% CI
0.73-1.01).
낙상 위험이 있는 환자군에서 주요 출혈의 연간 발생률은 warfarin군에서 5.55%/year, edoxaban 60/30 mg군에서
5.43%/year로 나타났고(HR 0.96; 95% CI
0.59-1.56), 낙상 위험이 없는 환자군의 경우 warfarin군에서 3.50%/year, edoxaban 60/30 mg군에서 2.77%/year로
21%의 위험 감소를 나타냈다(HR 0.79; 95% CI
0.70-0.90).
낙상 위험이 있는 환자군의
경우 없는 환자군에 비해 뇌졸중/전신색전증, 주요 출혈 사건의
발생 경향이 증가하는 경향을 보였지만, warfarin과 비교하였을 때 낙상 위험 유무에 관계없이 edoxaban 투여 시 이러한 사건의 발생률이 증가하는 경향은 보이지 않았다.
5) Use of
Edoxaban in NVAF Patients with Concomitant with Antiplatelet Agent
▶ 2018 EHRA Guideline
2018 EHRA 가이드라인에서는 NOAC으로 치료 중인 비판막성 심방세동 환자에서 선택적 PCI (percutaneous coronary intervention)를 진행해야 할 경우 중재 전 마지막 용량 투여 후 24시간 이상 NOAC의 투여를 중단할 것을 권고하였다(Figure 6). 급성관상동맥증후군이 동반된 경우에는 입원 시 우선 NOAC의 투여를 중지하고 aspirin과 P2Y12 억제제를 투여하도록 하였고, STEMI (ST-segment elevation myocardial infarction)의 경우 PCI와 섬유소 용해 두 가지 치료로 구분하여 치료하도록 권고하였으며, non-STEMI의 경우에는 응급과 비응급으로 구분하여 치료 전략을 제시하였다.
Figure 6. NOAC으로 치료 중인 심방세동 환자에서 선택적 PCI 또는 급성관상동맥증후군의 관리
▶ ENGAGE AF-TIMI 48 Analysis in NVAF Patients
with Concomitant with Aspirin
아직까지도 NOAC으로 치료받은 심방세동
환자에서 어떤 항혈소판제를 사용할 것인가에 대해서는 많은 연구가 진행되고 있다. 첫 1개월은 대부분 NOAC과 clopidogrel, P2Y12 억제제, aspirin 중 3제를 투여하는 요법으로 진행하는 것 같다. 이때 항혈소판제로 인해
출혈 위험이 증가할 수 있으므로 이에 대해 우려하게 된다.
ENGAGE AF-TIMI
48 연구에 참여한 환자의 약 30%는 aspirin을
병용하는 환자였고, 이 환자들을 대상으로 항혈소판 1제 요법의
병용이 edoxaban의 유효성과 안전성에 미치는 영향이 있는지 분석하였다.
Aspirin을 병용한 환자군과 병용하지
않은 환자군을 나누어 뇌졸중/전신색전증, 주요 출혈의 발생률에
대해 분석한 결과, aspirin을 병용한 환자군에서 뇌졸중/전신색전증의
연간 발생률은 warfarin군에서 1.88%/year,
edoxaban 60/30 mg군에서 1.31%/year로 30%의 위험 감소를 나타냈고(HR 0.70; 95% CI 0.50-0.98),
병용하지 않은 환자군의 경우 warfarin군에서 1.49%/year,
edoxaban 60/30 mg군에서 1.42%/year로 확인되었다(HR 0.94; 95% CI 0.77-1.15).
Aspirin을 병용한 환자군에서 주요
출혈의 연간 발생률은 warfarin군에서 4.38%/year,
edoxaban 60/30 mg군에서 3.55%/year로 18%의 위험 감소를 나타냈고(HR 0.82; 95% CI 0.65-1.04),
병용하지 않은 환자군의 경우 warfarin군에서 2.54%/year,
edoxaban 60/30 mg군에서 2.04%/year로 20%의 위험 감소를 나타냈다(HR 0.80; 95% CI 0.68-0.95).
따라서 edoxaban을 복용하는 환자에서 항혈소판 1제 요법의 병용은 큰
우려 없이 사용 가능할 것으로 생각된다.
▶ ENTRUST-AF PCI Trial
현재 성공적인 PCI 후 심방세동 환자에서
edoxaban을 기반으로 한 항혈전 요법의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 ENTRUST-AF PCI (Edoxaban Treatment Versus Vitamin K Antagonist in
Patients With Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention)
연구가 진행되고 있으며, 한국인 환자도 참여하고 있다.
해당 연구의 결과는 2019년 ESC (European Society of Cardiology)
Congress에서 발표되는 것으로 알고 있으며, rivaroxaban과 dabigatran의 경우 AF-PCI 환자에서의 결과가 이미 발표되어
있기 때문에 edoxabna 관련 데이터가 발표되면 AF-PCI 환자에서의
NOAC 사용에 대해 더 정리가 될 것으로 생각된다.
ENTRUST-AF PCI 연구의 경우 warfarin based-clopidogrel 또는 edoxaban based-clopidogrel의 치료 방향을 결정하는 연구가 될 것이라 생각한다.
6) Use of
Edoxaban in NVAF Patients with Cardioversion
▶ 2018 EHRA Guideline
2018 EHRA 가이드라인에서는 심율동전환을 고려할 때 3주 이상 지속적으로 NOAC을 복용한 환자에서의 심율동전환, 항응고제를 복용하지 않고 있던 환자에서의 심율동전환을 구분하도록 하였다(Figure 7).
항응고제를 복용하지 않고 있던 환자에서 심방세동의 지속기간이 48시간 이내일 때는 heparin을 사용하고 심율동전환을 진행하도록 하였고 필요에 따라 TEE (transoesophageal echocardiography)를 시행하도록 하였으며, 항응고제를 복용하지 않고 있던 환자에서 심방세동의 지속기간이 48시간을 초과하고 조기 심율동전환을 진행할 경우에는 심율동전환을 진행하기 4시간 전에 NOAC을 투여하고 TEE를 시행한 뒤 심율동전환을 진행하도록 하였으며, 지연된 심율동전환(late cardioversion)을 진행할 경우에는 3주 이상 충분히 NOAC으로 치료한 뒤 순응도에 따라 치료 전략을 결정하도록 하였다.
Figure 7. 심율동전환이 필요한 환자에서의 치료 전략
▶ ENSURE-AF Trial
심율동전환을 받은 비판막성 심방세동 환자에서 표준 치료전략인 enoxaparin-warfarin과
edoxaban을 비교하기 위해 ENSURE-AF (Edoxaban
versus enoxaparin–warfarin in patients undergoing cardioversion of atrial
fibrillation) 연구가 진행되었다. 연구에 등록되기 전 48시간-12개월 이내 비판막성 심방세동으로 심율동전환을 받은 경험이
있는 환자 2,199명이 등록되었다.
연구 결과, edoxaban은 enoxaparin–warfarin과 비교해 유사한 유효성과 안전성을 보여주었고, 심율동전환을 받은 환자에서 edoxaban의 안전성을 입증했다. TEE에 관계없이 edoxaban군은 enoxaparin–warfarin군에 비해 뇌졸중, 전신색전증, 심근경색, 심혈관계 원인에 의한 사망의 복합 평가변수에 대해 낮은 발생률을 나타냈고, net clinical outcome에서도 동일한 결과를 확인할 수 있었다(Figure 8).
Figure 8. 심율동전환을 받은 비판막성 심방세동 환자에서 edoxaban과 enoxaparin–warfarin의 유효성 비교
7) Use of
Edoxaban in AF Patients Undergoing Ablation
▶ 2018 EHRA Guideline
2018 EHRA 가이드라인에서는 최근 국제 합의 성명 및 가이드라인에서 항응고 치료를 중단하지 않은 상태에서
좌심방 카테터 절제술을 수행할 것을 권고하고 있다고 명시하였다.
▶ ELIMINATE-AF Study
현재 카테터 절제술 경험이 있는 비판막성 심방세동 환자에서 edoxaban과 warfarin의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 ELIMINATE-AF (Evaluation of Edoxaban Compared With VKA in Subjects Undergoing Catheter Ablation of Nonvalvular Atrial Fibrillation) 연구가 진행되고 있으며, 2019년 EHRA Congress에서 결과가 발표될 것으로 예상된다.
