BACH study and case review
연자: 국립중앙의료원 박미연 교수
만성손습진은 적절한 치료에도 불구하고 증상이 3개월 이상 지속되며 12개월 안에 2번 이상 재발 되는 것으로 정의됩니다. 손습진 환자의 5~7%가 심각한 만성손습진이며, 표준 치료법에 반응하지 않는 환자는 2~4%로 예상됩니다. 만성손습진은 접촉성 또는 아토피 피부염과 같은 원인에 의한 분류와 hyperkeratotic 또는 vesicular(pompholyx) 습진과 같은 형태학적인 분류가 있습니다. 반면에 특정한 형태학적인 분류 시스템은 없다는 견해도 있습니다. 만성손습진의 초기 치료법은 알러젠이나 자극성 물질을 피하고 장갑이나 생활양식 변경 교육을 통해 피부를 보호하는 방법이 있습니다. 국소적 치료법은 피부연화제나 Corticosteroids, tacroliumus같은 Immunomodulators 또는 Photochemotherapy가 있습니다. 전신적 치료법은 Alitretinoin, Oral corticosteroid, Acitretin, Oral immunosuppressants등이 사용되고 있습니다.
Alitretinoin는 비타민A 유도체로 1세대 레티노이드에 해당되며, RAR과 RXR에 모두 작용하는 pan-agonist로 알려져 있습니다. RAR에 작용하는 레티노이드는 이소트레티노인과 아시트레틴이 있으며 표피세포 분화, 피지분비 조절, 항 증식작용, 항 염증작용, 면역세포 조절을 합니다. RXR에 작용하는 레티노이드는 벡사로텐이 있고 항 증식작용, 면역세포 조절, 항 염증작용을 합니다. 알리톡은 이 두 가지 작용을 동시에 하는 약제로 알려져 있습니다. 알리톡은 chemokine의 생성을 감소시키고, 림프절에서 백혈구의 활성화를 감소시키며 항원/알러젠 제시를 감소시켜 항염작용을 나타냅니다<그림1>.
BACH(Benefit of Alitretinoin in Chronic Hand eczema) study는 2008년에 발표되었는데, 무작위, 이중맹검, 대조, 다기관 연구로 진행되었으며 1032명의 환자를 대상으로 하였습니다. 환자는 임의로 Alitretinoin 30mg을 복용한 그룹, Alitretinoin 10mg을 복용한 그룹 그리고 placebo그룹으로 나누었습니다. 결과는 용량의존적으로 나타났으며 Alitretinoin 30mg으로 치료한 그룹에서 가장 좋은 효과를 보여주었습니다. 증상 감소율도 Alitretinoin 30mg을 복용한 그룹에서 75%의 감소를 보였습니다<그림2>.
BACH study의 Follow-up 결과를 보면 BACH study에서 완치 및 거의 완치에 도달한 환자를 대상으로 그 후 24주 동안 재발(relapse)을 관찰하였습니다. 재발(Relapse)은 초기 증상의 75% 재발로 정의하였으며 BACH study에서 반응한 환자의 35%가 재발되었고 평균시간은 5.5 - 6.2달이었습니다. 나머지 66%의 환자는 6개월 안에 재발하지 않았습니다.
추가적인 BACH study로 Re-treatment study와 Extended treatment study가 진행되었습니다. Re-treatment study는 BACH study에서 재발된 환자를 대상으로 진행되었고 Extended treatment study는 BACH study에서 반응하지 않은 환자를 대상으로 진행되었습니다. Re-treatment study에서 Alitretinoin 30mg으로 다시 치료한 환자의 대략 80%가 완치 및 거의 완치에 도달하였습니다. 이 결과를 통해 intermittent 치료가 만성손습진의 장기적인 관리면에서 유용하다는 것을 알 수 있었습니다<그림3>.
Extended treatment study에서는 BACH study에서 반응이 없는 환자를 대상으로 Alitretinoin 30 mg을 12주에서 24주까지 추가로 복용하였습니다. 이 결과는 초기 치료에 반응하지 않는 환자도 치료의 기간을 추가로 늘려보는 것이 한가지 좋은 옵션이 된다는 것을 알려주었습니다<그림4>.
Alitretinoin의 부작용은 용량의존적으로 나타나며 가장 흔한 부작용은 두통이었습니다. 그 외에 눈 또는 피부의 건조함 같은 점막 피부관련 부작용이 약 10%의 환자에서 나타났으나 이는 다른 레티노이드에 비해 낮은 경향으로 보입니다. Alitretinoin는 최기형성이 있으므로 약제를 복용하기 한달 전과 복용 후 한 달까지는 피임이 필요합니다.
다음은 alitretinoin에 관한 두 가지 논문을 살펴보겠습니다. 첫 번째 논문은 alitretinoin을 복용한 만성손습진 환자에서 면역조절에 관한 논문입니다. 레티노이드는 이미 IgE 생성을 억제하고 T cell의 분화와 cytokine 생성의 조절에 영향을 준다고 보고되어 있습니다. 이 논문의 목적은 만성손습진 환자를 alitretinoin로 치료할 때 말초에서의 면역반응을 알아보기 위함입니다. 만성손습진 환자 20명을 대상으로 적어도 24주 동안 alitretinoin(10 or 30mg/day)를 투약하고 혈액샘플을 채취하여 immunoglobulin을 측정하였습니다. 그 결과 IgE, IgA 그리고 IgM이 치료 후에 의미 있게 감소하였습니다. 또한 CD4+T cell의 절대적인 숫자도 치료 후 감소하였습니다. 이 결과들은 alitretinoin이 만성손습진 환자에서 T cell 뿐만 아니라 B cell compartment로 작용하여 염증 반응의 강력한 modulator임을 알 수 있습니다. 또한, 피부에서 FoxP3+ Treg cell이 축적되는 결과는 alitretinoin이 effector Tcell을 조절하고 염증 전 반응을 감소시키는데 주요한 역할을 한 것임을 알 수 있습니다.
다음 논문은 alitretinoin에 관한 최신 업데이트 논문으로 alitretinoin의 적응증과 적응증과 관련된 작용기전에 관해 짧게 리뷰한 논문입니다. Alitretinoin는 만성손습진 뿐만 아니라 건선(Psoriasis), Kaposi's sarcoma, Cutaneous lichen planus, 손톱의 편평태선(Nail lichen planus), 아토피 피부염(Atopic dermatitis), Lichen simplex chronicus, T세포 림프종(Cutaneous T-cell lymphoma), 광노화(Photoaging), Pyogenic granuloma, 모공성 홍색 비강진(Pityriasis rubra pilaris), Dariers disease 등에도 효과를 나타냅니다. 절대 금기는 임신과 수유 그리고 alitretinoin에 대한 과민증이 있는 경우입니다.
