당뇨병 치료의 최신지견
연자: 순천향대 천안병원 길효욱 교수
CKD를 동반한 제2형 당뇨병 환자
2013년 발표된 자료에 따르면 당뇨병 환자들의 약 40%가 만성신장질환(CKD)을 동반하고 있다(Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy, 2013). 당뇨병 환자들 중에서 특히 관심을 가져야 할 환자들인 GFR 60 mL/min/1.73m2 미만인 환자가 약 20%이다<그림 1>. 이런 결과들을 바탕으로 신장 내과에서 관심을 갖고 관리해야 할 환자들은 계속해서 증가할 것이라 생각된다.
캐나다의 데이터에 따르면 제2형 당뇨병이면서 CKD 3-4 단계를 동반한 환자들 중에서 HbA1c 수치가 7-9%로 낮은 환자군에 비해 9%를 초과하는 군에서 모든 원인에 의한 사망, 모든 원인에 의한 입원, 심근경색, 뇌졸중, 심부전, ESRD 등의 위험이 높은 것으로 나타났고 이런 환자들의 당 조절이 앞으로 중요한 이슈가 될 것이다.
반면에 CKD를 동반한 제2형 당뇨병 환자들의 치료 약제는 부족하다. 당뇨병 환자 치료의 1차 선택제인 metformin의 경우에 GFR 30-59 mL/min의 경우 주의, 30 mL/min 미만, 투석 환자에서는 금기이다. Sulfonylerea (SU)나 TZD, metiglinides 등도 사용에 제한이 많으며 특히 투석 환자에 있어서는 데이터가 부족하다. 인슐린을 제외하고는 선택할 수 있는 약제가 부족하다.
현재 제2형 당뇨병 치료에 있어서는 metformin의 단독요법이나 metformin과의 병용요법이 가장 선호되고 있는 추세이다. 신장 환자에서는 DPP-4 억제제를 사용하는 환자들을 많이 진료하게 된다.
중등도-중증 신부전을 동반한 제2형 당뇨병 환자에서 DPP-4 억제제의 효과와 안전성을 문헌 리뷰하여 메타분석한 연구가 소개되었다. 연구 결과 DPP-4 억제제를 사용한 군이 위약군에 비해 HbA1c 개선에 유리한 결과를 보였다. CKD 환자들은 고혈당과 저혈당을 넘나들어 치료에 어려움이 있는데, 저혈당의 위험은 DPP-4군들이 위약과 비교해 유사하게 안전한 것으로 나타났다. DPP-4 억제제는 투석 환자뿐만 아니라 CKD 환자들에게 저혈당의 위험을 줄이면서 HbA1c를 낮추는데 효과적으로 사용할 수 있을 것이라 기대된다.
각 DPP-4 억제제의 GFR에 따른 용량은 그림 2와 같다.
Gemigliptin
DPP-4 억제제는 활성 GLP-a, GIP가 DPP-4 효소에 의해 불활성화되는 것을 억제한다. DPP-4 억제제는 α 세포의 glucagon 분비를 억제하고, β 세포의 인슐린 분비를 촉진시킨다. 약제의 선택에 있어 사이드가 얼마나 DPP-4에 선택적이냐에 따라 달라진다. Gemigliptin은 초기 약제인 sitagliptin과 비교해 구조적 측면으로 DPP-4 활성 부위인 S1, S2 extensive 부위에 더 강력하게 결합한다.
Gemigliptin은 sitagliptin에 비해 저혈당 발현율이 낮고, 간과 신장 이중으로 약물이 배설된다. 간이 나쁜 환자들은 신장으로, 신장이 나쁜 환자들은 주로 간으로 배설되기 때문에 sitaglipitin, vildagliptin, saxagliptin과 달리 간장애, 신장애 환자에서 용량조절이 필요하지 않다<그림 3>.
국내 연구 보고에 따르면 신장애 환자의 creatinine clearance에 따라 용량 조절이 불필요하였다. 이에 반해 sitagliptin과 saxaglipitin은 creatinine clearance가 감소하면 약물의 1/2-1/4 용량 조절이 필요하였다.
CKD 단계에 따른 DPP-4 억제제들의 PK profile 분석 결과에서도 CKD가 진행함에 따라 sitaglipitin과 saxagliptin의 노출이 정상 환자에 비해 증가하는 것으로 보이지만 linagliptin과 gemigliptin은 차이가 나지 않아 용량조절없이 안전하게 사용할 수 있을 것으로 기대된다.
Gemigliptin/Metformin 서방형 복합제
새로운 DPP-4 억제제인 gemigliptin과 metformin의 위장관 부작용이 상대적으로 낮은 NovametⓇ GR을 고정용량복합제로 개발한 서방형 복합제인 Gemigliptin/Metformin SR은 당뇨병 치료에 유용할 것이다.
Gemigliptin 층은 빠르게 용출이 일어나고, metformin의 경우 gastric retention 기술로 의해 지연 용출되어 하루동안 유효 혈중 농도를 유지한다<그림 4>.
약동학적 연구 결과 metformin SR과 gemiglipitin을 각각 복용하는 것과 Gemigliptin/Metformin SR을 복용하는 것이 동일하였다. 효과 면에서도 동일하였다.
Clinical Data Update
GUARD 연구는 중등도-중증의 신장애를 동반한 제2형 당뇨병 환자에서 gemigliptin 50 mg 또는 위약을 12주간 투여한 후 안전성과 효능을 평가하였다.
다기관, 무작위, 위약대조, 평행, 이중맹검, IIIb 연구로 실시되었다. 추가로 40주간 이중맹검, 이중더미, 약물대조 연구로 linagliptin과의 비교 연장 연구를 실시하였다.
연구 12주차에 gemigliptin군에서 중등도-중증 신장애 환자에서 유의성 있는 HbA1c 감소 효과가 나타났다. 중등도의 신장애 환자와 중증의 신장애 환자 모두에서 위약보다 gemiglipitin군이 HbA1c를 기저치 대비 유의하게 감소시켰다. 치료 12주 후 UACR도 gemiglipitin군의 경우 기저치 대비 유의하게 감소하였으며, 위약보다도 유의하게 감소하였다. 미세알부민뇨, 거대알부민뇨 환자 모두에서 gemiglipitin군이 유의하게 개선되었다.
저혈당의 이상반응 측면에서 위약과의 차이는 없었다.
