제2형 당뇨병 환자에 있어 새로운 SGLT2 억제제, Ipragliflozin의 효과와 안전성

연자: 서정철내과 서정철 원장

SGLT2 억제제 및 당뇨병 치료의 최신 가이드라인

기존 약제와는 다른 새로운 약제로 SGLT2 억제제가 개발되었고, SGLT2 억제제는 신장에서 당의 재흡수를 억제시킨다. 

정상인의 경우 신장을 통해 여과되는 포도당은 모두 재흡수가 된다. 제2형 당뇨병 환자의 경우 여과되는 포도당의 양이 정상인보다 많고, 포도당 재흡수량이 증가한다. SGLT2는 신장 근위부에 존재하며 당의 재흡수를 관장하는데 SGLT2 억제제는 신장의 포도당 재흡수를 억제하고 요 배출을 증가시켜 혈중 포도당의 농도를 감소시킨다<그림 1>. 

SGLT2 (sodium-glucose co-transporter-2) 억제제의 기원은 사과나무줄기껍질에서 추출된 phlorizin이다. 19세기 초반에 phlorizin을 사용한 결과 소변이 잘 나와 사용되기 시작하였다. T-1095와 sergliflozin 등이 포함된 1세대 SGLT2 억제제가 개발되었으나 짧은 반감기 때문에 개발이 중단되었고, glycosidase에 저항력이 있는 제2세대 SGLT2 억제제인 ipragliflozin이 개발되었다. Ipragliflozin은 phenyl C-glycoside 구조를 지녀 생체이용률 및 SGLT2 선택성을 높이고 지속시간이 연장되었다. 

ADA/EASD 2016 가이드라인에 따르면 혈당을 조절하기 위한 1차 약물로 metformin을 선택하고 2차, 3차 약물을 선택할 경우 SGLT2 억제제를 선택할 수 있도록 되어 있다. AACE 2015 가이드라인에서는 1차 치료에 SGLT2 억제제가 포함되어 있고, 국내 가이드라인에서도 A1C 7.5% 미만에서 1차 치료 요법으로 SGLT2 억제제를 선택할 수 있다. 

SGLT2 억제제의 임상 연구

FIREFLY 연구는 대만, 한국, 일본 3개국에서 metformin으로 당 조절이 불충분한 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 ipragliflozin의 효능, 안전성, 내약성을 평가한 제3상 임상 연구이다. 이 연구는 무작위, 위약대조, 이중맹검, 다기관 연구로 진행되었다. Metformin을 투약하고 있는 환자들에게 위약이나 ipragliflozin 50 mg을 QD로 24주간 투약하였다. 

Primary efficacy outcome은 HbA1c, secondary efficacy outcome은 HbA1c 7% 미만 또는 6.5% 미만의 비율, 공복혈당, 공복혈청인슐린(FSI), 체중, 허리둘레로 평가하였고, 안전성 평가를 실시하였다. 

24주간 약물 투여 후 HbA1c는 기저시점보다 위약군이 0.5%, ipragliflozin군이 0.94% 감소하였다(p‹0.001). 한국 데이터만 따로 분석했을 때 위약군은 0.31%, ipragliflozin군은 0.97% 감소하였다<그림 2>. 

공복혈당은 위약군 5.7 mg/dL 감소인데 반해 ipragliflozin군에서 기저시점보다 약 24.1 mg/dL이 감소하였고, 한국 데이터에서는 각각 2.9 mg/dL, 24.9 mg/dL 감소하였다(p〈0.001). 체중은 기저시점보다 위약군 1.7 kg 감소, ipragliflozin군 2.93 kg 감소하였다(p〈0.001). 그 외 혈액검사 결과에서 ipragliflozin군은 위약군과 비교해 TG, SBP, DBP가 통계학적으로 의미있게 감소하였다. 

안전성 측면에서도 저혈당의 발생은 없었으며 위약군에 비해 요로감염 발생이 약간 증가하는 경향을 보였다. 

SGLT2 억제제의 궁금증

Q1. BMI가 높은 환자일수록 SGLT2 억제제의 효과가 더 좋을까?

SGLT2 억제제의 체중 감소 효과에 대한 결과이다. 5개의 무작위, 위약대조군, 이중맹검 연구들을분석한 결과 HbA1c와 체중은 기저시점의 BMI와 무관하게 효과적으로 감소시켰다. 기저시점의 BMI가 높을수록 지방간 개선 효과가 높았다(AST, ALT 수치). 

Q2. SGLT2 억제제로 인한 체중감소는 Fat Loss? 

일본의 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 한 ASSIGN-K 연구에서 체중 감소 효과를 보였고, bioimpedance analyzer로 분석한 결과 대부분 지방이 빠지는 것으로 확인하였다<그림 3>.  

Q3. TZD와 같이 체중증가를 일으키는 약제와 병용했을 때 체중 변화는?

SPOTLIGHT 연구에서 이중맹검하여 24주간 pioglitazone과 위약 또는 pioglitazone과 ipragliflozin 50 mg을 복용한 후 28주간 pioglitazone과 ipragliflozin 50 mg 또는 100 mg을 병용하였다. 

위약군은 HbA1c와 체중이 증가하였으나 ipragliflozin 50 mg군은 HbA1c 0.64 감소, 체중 2.29 kg이 감소하여 두 군간의 유의한 차이가 있었다<그림 4>. Fasting insulin의 경우도 ipragliflozin군의 경우 1.87 감소하여 위약군과 유의한 차이를 보였다. 

Q4. Lipid Profile 개선 효과는? (LDL-C에 대한 영향) 

Dapagliflozin의 경우 HDL-C과 TG는 개선시키는데 반해 LDL-C의 개선 효과는 없었다. Ipragliflozin의 경우 ASSIGN-K 연구의 12주차 결과에서 TG와 HDL-C은 유의하게 개선시켰으며, LDL-C은 감소시켰지만 유의성은 없었다. 

Q5. SGLT2 억제제는 신기능 악화를 예방할까?

일본의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구에서 12주간 ipragliflozin 투약 후 UACR이 유의하게 감소하였다. UACR을 40% 이상 개선시켰다(Abstract at ADA 2015). 

Q6. 고혈압이 없는 당뇨병 환자도 혈압이 떨어질까?

제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 6개 무작위, 위약대조, 이중맹검 연구를 분석하였다. 12주간 ipragliflozin 투약 결과 위약군에 비해 SBP를 낮췄으며, SBP 140 mmHg 미만군에서의 강압 효과(p=0.013) 비해 SBP 140 mmHg 이상군에서의 혈압 강하 효과(p=0.003)가 크게 나타났다(Poster presented at APCH 2015). 

Q7. SGLT2 억제제는 인슐린 저항성과 분비능을 함께 개선하는가?

ASSIGN-K 연구의 12주차 결과에서 HbA1c를 감소시킬 뿐만 아니라 HOMA-R을 감소시키고(p〈0.001) HOMA-β를 유의하게 증가시켰다(p〈0.05)(J Clin Med Res, 2010). 

또 다른 연구에서는 drug naïve인 제2형 당뇨병 환자에게 ipragliflozin 또는 aloglipitin을 투약하였다(Abstract at ADA 2015). HbA1c의 감소 효과, HOMA-B 증가 효과는 두 군이 유사하였으나. ipragliflozin군만 HOMA-β가 감소하였다(-23.9% vs. no change). FFA와 HOMA-β의 correlation은 0.434로 유의한 상관관계가 있음을 알 수 있었다. 

결론적으로 DPP-4 억제제와 비교해 ipragliflozin은 인슐린 분비능 개선에 추가적으로 인슐린 저항성도 개선시킨다. 

Q8. 노인 환자에게도 안전한가?

STELLA-ELDER 시판후 조사 연구의 중간보고 결과를 소개한다(Expert Opinion on Pharmacology 10.1517/14656566.2016.1145668). 환자들의 평균 연령은 72.2±5.8세이었다. 75세 이하가 69%, 75세 이상이 31%이었다. 당뇨병의 유병기간은 10.5±7.5년이었고, 79.4%가 합병증을 동반하고 있었다. 이상반응을 분석한 결과 ipragliflozin은 고령의 제2형 당뇨병 환자들에서 우수한 안전성 프로파일을 갖고 있었다. 기존 연구들에서 증명된 안전성과 차이가 없었다.