Simple but Powerful treatment from the start with Gemigliptin
연자: 대구가톨릭대병원 손호상 교수
당뇨병 약제 사용의 글로벌 트렌드를 살펴보면 SU와 TZD는 감소하는 경향을 보이고 있고 GLP-1 agonist와 메트폴민, 인슐린, DPP-4억제제는 증가하는 추세입니다. 특히 DPP-4억제제는 2008년에 출시되어 매우 두드러진 성장을 보이고 있습니다. 이와 유사하게 우리나라도 DPP-4억제제가 4천억 규모로 매우 빠른 성장을 보이고 있습니다. 그러나 인슐린 사용에 있어서는 아직 글로벌 수준까지는 도달하지 않은 것으로 보여집니다. 이렇게 DPP-4억제제의 사용이 전세계적으로 빠른 성장을 보이는 것은 부작용이 거의 없는 점이 매우 크게 작용한 것으로 생각됩니다. 이에 대표적인 DPP-4억제제인 제미글립틴의 효과와 안전성에 대해 알아보도록 하겠습니다.
구조적인 측면에서 제미글립틴은 가장 먼저 개발된 시타글립틴보다 S1 pocket에 더 tight하게 binding하도록 디자인 된 화합물입니다. 따라서 제미글립틴은 시타글립틴과 결합상수는 거의 비슷하나 해리상수가 작아서 duration이 길고 따라서 천천히 해리됩니다. 이런 면이 시타글립틴에 비해 장점으로 작용할 수 있습니다.
효과적인 측면에서 제미글립틴은 시타글립틴보다 DPP-4억제효과가 우수합니다<그림 1>. 다만 일반적으로 DPP-4억제효과가 80%이상이면 임상에서의 효과는 충분하기에, 두 가지 약제 모두 효과가 좋은 약제라고 할 수 있습니다. 또한 제미글립틴은 active GLP-1을 유의하게 증가시키고 인슐린 분비능 개선효과도 우수합니다.
인도인과 한국인을 대상으로 가장 먼저 개발된 시타글립틴과 제미글립틴을 비교한 3상임상입니다. 제미글립틴은 단독 투여 결과 52주차까지 0.87%의 HbA1c 강하 효과를 보였습니다. 또한 보통은 12주 만에 차이를 내는 것이 일반적인데 반해 제미글립틴은 6주차에 HbA1c, FPG 최대 강하 효과에 도달하였습니다. 제미글립틴은 시타글립틴에 비해 목표혈당도달율이 우수하였는데 특히 HbA1c 6.5미만으로 조절된 환자에서는 통계적으로 유의하게 우수한 목표혈당도달율을 보였습니다<그림 2>. 이는 제미글립틴이 시타글립틴보다 오히려 나은 혈당강하 효과를 보였음을 알 수 있습니다.
안전성 측면은 얼마나 DPP-4에 선택적으로 결합하냐에 달려있습니다. FDA에서 공식적으로 발표하기는 약제들이 DPP-4에 대한 선택성 차이가 분명히 존재하나 아직까지 임상으로 나타난 안전성 관련 결과에는 큰 차이가 없다는 것입니다. 하지만 선택성의 차이로 인해 아직은 알지 못하는 부작용이 있을 수도 있다고 생각됩니다. 그런 면에서 시타글립틴과 제미글립틴은 선택성이 좋기 때문에 안전한 약제라 할 수 있습니다. 체중 및 허리둘레의 변화를 측정한 결과 약간의 감소하는 경향을 보이나 일반적으로는 neutral합니다. 제미글립틴은 반감기가 충분히 길기 때문에 1일 1회 복용이 가능하고 따라서 편리합니다. 제미글립틴은 간과 신장 양쪽으로 약물이 배설되는 우수한 특성으로 인해 신장애, 간장애 환자에게 용량조절이 필요하지 않습니다. 반면에 시타글립틴은 용량을 줄여서 사용해야 합니다<그림 3>.
다음은 제미글립틴과 메트폴민의 병용에 대해 말씀 드리겠습니다. 제미글립틴과 메트폴민의 initial combination은 SU와 메트폴민의 combination과 비교했을 때 거의 유사한 효과를 보였습니다<그림 4>.
당뇨병 환자에서 당화혈색소, 공복혈당, 식후혈당의 조절이 매우 중요합니다. 최근에는 이 세 가지와 더불어 glucose variability가 중요하다는 점이 부각되고 있습니다. 이에 제미글립틴은 STABLE study(A Study to evaluate the Effects of gemiglipTin on glycemic vAriability in type 2 diaBetes as a new potentiaL bEnefit)를 진행하였습니다. 이 임상은 메트폴민에 제미글립틴, 시타글립틴 그리고 글리메피리드를 병용했을 때 CGMS로 glucose variability를 측정하였습니다. 그 결과 제미글리틴의 경우 전반적으로 안정적인 혈당변동을 유지한 반면 시타글립틴과 SU는 fluctuation이 있었습니다. 특히 SU는 fluctuation 정도가 매우 컸습니다<그림 5>. 이는 서로 다른 약제를 사용하여 같은 HbA1c 7이라는 목표혈당에 도달하여도 혈당 조절의 질적인 차이가 있다는 것을 의미합니다. 혈당변동과 cardiovascular mortality와의 직접적인 연관성은 아직 밝혀져 있지 않지만 인지하지 못하는 저혈당 또는 고혈당에 노출되지 않는 것이 얼마나 중요한지를 알 수 있기 때문입니다.
