Powerful from the start to renal impairment

연자: 계명대학교 동산의료원 김혜순 교수

신장애 환자에서 제미글립틴의 효과와 장점 그리고 initial combination했을 때 어느 정도 혈당을 떨어뜨릴 수 있는지에 대해 말씀 드리겠습니다. 

우리나라의 당뇨환자 중 albuminuria를 가지고 있는 환자가 27.3%이고, eGFR 60미만으로 정의했을 때 CKD(Chronic Kidney Disease)가 10%입니다. 그리고 HbA1c가 증가함에 따라 CKD도 증가하는 경향을 보이며 당뇨병과 CKD를 같이 가지고 있는 환자는 만성신부전이나 말초혈관질환 등이 더욱 많이 발생하는 것으로 알려져 있습니다. 이에 CKD환자에서 혈당조절은 매우 중요하며 특히 약제 선택 시 매우 주의해야 합니다. 따라서 신장애를 가진 당뇨환자는 신기능의 정도에 따라 약제를 사용할 수 없거나 감량이 필요한 경우가 상당히 많이 있습니다. 그러나 DPP-4억제제 중 제미글립틴이나 리나글립틴은 용량조절 없이 사용할 수 있습니다<그림 1>.

DPP-4는 신장에 매우 많이 분포하고 있으며 DPP-4가 다른 많은 substrate의 기질로도 작용하여 이를 통한 신장보호 효능이 관찰된다는 보고들이 많이 있습니다. 이를 바탕으로 진행된 동물실험을 살펴보면, DIO mice(제2형 당뇨병 모델로 인슐린 저항성을 증가 시킨 것)에 제미글립틴 투여 시 albuminuria나 renal fibrosis를 감소시킨 것을 알 수 있습니다. 또한 db/db mice(인슐린저항성을 증가시킨 제 2형 당뇨병 모델)에서도 제미글립틴 투여 시 albuminuria, podocyte injury, apoptosis를 줄였습니다. STZ mice(injection을 통해 췌장을 손상시킨 제1형 당뇨병 모델)에서는 제미글립틴 투여 시 albuminuria, GBM thickening, renal fibrosis, urinary albumin excretion을 유의하게 낮추는 것을 확인하였습니다<그림 2>. 

이 데이터를 바탕으로 사람에서 진행된 임상이 GUARD study(Efficacy and Safety of Gemigliptin in Type 2 Diabetes with Moderate to Severe Renal impairment)입니다. GUARD study는 moderate 또는 severe renal impairment를 가진 당뇨환자에서 제미글립틴의 효과와 안전성을 본 데이터입니다. 15년 정도 당뇨병을 가지고 있고 HbA1c 8%정도이며 약제도 이미 과용량으로 사용하는 환자를 대상으로 임상이 진행되었습니다. 제미글립틴을 투여했을 때 추가적으로 HbA1c 1.2% 감소 효과를 나타냈습니다. Moderate인 환자(eGFR이 30-60사이)에서는 HbA1c 1.35%, severe인 환자(eGFR이 30미만)에서는 0.97% 감소 효과를 나타냈습니다<그림 3>.

또한 baseline으로부터 소변 내 알부민-크레아티닌 청소율(UACR)을 살펴보면 macroalbuminuria를 가진 환자에서도 제미글립틴을 투여하면 감소하였습니다. 안전성 측면에서 제미글립틴은 신장애 환자에서 저혈당 발생이 위약과 유사하였습니다. 다른 약제와 직접 비교한 것은 아니지만 신장애 환자에서 제미글립틴은 HbA1c 1.2% 감소하였습니다. 따라서 제미글립틴이 다른 DPP-4억제제와 비교 시 더 좋거나 못지 않은 혈당강하효과를 보임을 알 수 있습니다. 제미글립틴은 12주 후 Control과 비교 시 baseline으로부터 UACR을 511mg/g이나 감소시켰습니다. 이는 HbA1c나 혈압의 감소에 의한 것에 아니라 약제자체가 신장에 직접적으로 작용한 것으로 생각됩니다<그림 4>. 

신손상을 보여주는 지표인 네프린 역시 제미글립틴 투여 시 감소하였습니다. End point로 본 것은 아니지만 지질 프로파일도 좋아졌습니다. 몸무게에는 neutral한 것으로 보입니다. 

다음은 제미글립틴과 메트폴민을 병용한 임상입니다. 초기에 혈당을 빨리 떨어뜨리는 것이 환자의 장기적인 예후에 좋을 것으로 생각되고 있습니다. 따라서 환자의 혈당이 높으면 약제를 계속적으로 추가하여 치료할 수 도 있지만 HbA1c가 처음 진단받았을 때 7.5이상이면 initial combination을 할 수 있습니다. 이 임상은 433명을 대상으로 제미글립틴+메트폴민군과 제미글립틴 단독투여군, 메트폴민 단독투여군으로 나누어 진행되었습니다. 당뇨병 duration이 4년 정도이고 HbA1c가 비교적 높은 환자들이 포함되어 있습니다. 제미글립틴 단독 투여 시 1.24%, 제미글립틴과 메트폴민을 같이 병용하면 2.06%의 혈당 강하 효과를 보였습니다<그림 5>. 

안전성 측면에서 메트폴민을 사용했기 때문에 GI 부작용이 있기는 하지만 initial combination을 하는 것이 각각의 약제를 단독으로 투여하는 것보다 부작용이 크지는 않았습니다. 

결론적으로 제미글립틴은 moderate 또는 severe renal impairment환자에서 용량 조절이 필요 없으며 저혈당의 부작용 없이 대략 1%정도의 혈당강하효과를 보입니다. 또한 신기능에 어떠한 부작용 없이 안전하며 혈당강하효과 외에 albuminuria를 감소시킵니다. 마지막으로 당뇨환자의 initial combination에 효과적인 약제입니다.