▲ 서울아산병원 조민수 교수

Translating RWE: Validating Safety and Effectiveness of NOACs in Clinical Practice

최근 NECA (National EvidenceBased Healthcare Collaborating Agency)와 같이 한국인 전수조사 자료를 활용하여 표준용량과 저용량 NOAC (non-vitamin K antagonist oral anticoagulant)의 임상 데이터를 발표한 바 있어 이에 대해 살펴보는 시간을 갖도록 하겠다.

Background

1) Asians in pivotal RCTs

여러 핵심 무작위 대조 연구(pivotal randomized controlled trial)를 통해 NOAC은 비판막성 심방세동 환자에서 우월한 유효성과 안전성을 입증하였다. 그러나 이러한 핵심 무작위 대조 연구에서 아시아 환자는 전체 연구 집단의 10-15% 정도로 적은 비율을 차지하였기 때문에 아시아/동아시아 집단에서 NOAC의 상대적 안전성과 유효성에 대해서는 여전히 데이터가 부족한 상황이라 할 수 있다.

NOAC의 핵심 무작위 대조 연구에서 아시아 환자의 비율은 RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) 연구에서 15.4%, ROCKET-AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) 연구에서 6.5%, ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) 연구에서 11.0%, ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation With Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation–Thrombolysis in Myocardial Infarction Study 48) 연구에서 9.2%로 확인되었다. 또한 연구에 참여한 아시아 환자들의 경우 비아시아 환자들에 비해 warfarin 투여 시 TTR (time in therapeutic range) 조절이 잘 되지 않으며, 체중이 적게 나가고, GFR (glomerular filtration rate)이 낮은 특징을 보였다.

 2) Practice pattern in Asia

이러한 특징에 따라 아시아 환자들은 비아시아 환자들에 비해 다른 임상 진료 양상을 보이는데, 대만 데이터에서는 80% 이상, 한국 데이터에서는 약 53%의 환자가 NOAC의 용량을 감량하여 투여한 것으로 확인되었다. 이들 데이터에서는 모든 경우에 저용량 NOAC을 사용한 것이기 때문에 off-label under-dosing된 경우에 해당하였다. 이러한 처방 양상이 실제 임상 진료 시의 주요 처방 양상이라는 것을 알 수 있지만, 현재는 이러한 처방의 효과와 안전성에 대한 데이터가 많이 부족한 상황이다.

 3) Impact of under-dosing of NOACs

이러한 NOAC의 감량에 대해 상충되는 결과를 보여주는 데이터도 발표되어 있는데, 일본에서 진행한 J-ROCKET AF (overall analysis of the rivaroxaban versus warfarin in Japanese patients with atrial fibrillation) 연구의 경우 rivaroxaban 15 mg을 warfarin과 비교한 결과, 두 치료군이 상당히 유사한 결과를 보인 것으로 확인되었다. 반면, ORBIT-AF II (Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation II) registry의 경우 off-label under-doing으로 치료한 경우 임상 결과가 더 좋지 않은 것으로 나타났다.

Methods

 1) Study hypothesis

본 연구에서는 NECA와 국민건강보험공단 데이터를 이용하여 한국인 전수조사를 통해 국내 환자에서 NOAC을 어떤 용량으로 사용하고 있는지 파악하고, 표준용량 NOAC과 저용량 NOAC의 효과와 안전성 결과에 대해 warfarin과 비교하고자 하였다.

 2) Database and patients

국민건강보험공단 데이터를 이용하여 NOAC이 사용되기 시작한 시점인 2015년 7월부터 신규 약물 사용자 디자인으로 cohort를 구성하였다. 전체 86,588명의 환자에서 판막성 심방세동 등의 다양한 환자군을 제외하고 최종 56,504명의 환자를 대상으로 하였다. 이 중 warfarin 사용자는 10,409명, dabigatran 사용자는 12,593명, rivaroxaban 사용자는 21,000명, apixaban 사용자는 12,502명으로 확인되었다.

3) Study outcomes

1차 효과 평가변수는 허혈성 뇌졸중과 전신색전증의 복합 평가변수로, 허혈성 뇌졸중은 입원의 주진단 코드(primary diagnostic code)와 영상학적 검사를 병행하여 진단하였고, 전신색전증은 입원의 주진단 코드를 통해 진단하였다. 1차 안전성 평가변수는 주요 출혈로서 치명적인 출혈, 입원을 요하는 출혈 또는 치명적인 부위에서 발생한 출혈로 정의되었다.

이외에 모든 원인에 의한 사망, 심근경색, 모든 원인에 의한 출혈, 위장관 출혈, 두개내출혈과 같은 2차 평가변수를 통해 다양한 결과에 대해 확인하고자 하였다.

Results

 1) Baseline characteristics

전체 환자의 CHA₂DS₂-VASc 점수는 평균 3.5점 정도로 허혈성 뇌졸중 고위험군에 해당하는 것으로 확인되었고, 전반적으로 큰 차이는 없었으나 warfarin군에서는 aspirin이나 ADP (adenosine diphosphate)-2 억제제를 병용투여한 환자의 비율이 조금 더 높았다. 국내 환자에서는 저용량 NOAC의 사용 빈도가 높았는데, dabigatran군에서는 75.1%, rivaroxaban군에서는 59.0%, apixaban군에서는 62.7%로 확인되었다.

 2) Effectiveness outcomes

효과 측면에서 3가지 NOAC은 허혈성 뇌졸중 또는 전신색전증의 예방과 모든 원인에 의한 사망률 발생에 대해 warfarin 대비 우월한 결과를 나타냈다(Figure 1).

Figure 1. Warfarin 대비 3가지 NOAC의 효과 평가변수 결과

허혈성 뇌졸중 또는 전신색전증의 발생률은 warfarin군에서는 3.73, 3가지 NOAC군에서는 약 2.8로 NOAC군에서 낮은 경향을 보이는 것을 확인할 수 있었다.

 3) Safety outcomes

안전성 측면에서 dabigatran과 apixaban은 출혈의 발생이 warfarin 대비 적은 것으로 나타났으나, rivaroxaban은 warfarin과 유사한 수준으로 확인되었다(Figure 2).

Figure 2. Warfarin 대비 3가지 NOAC의 안전성 평가변수 결과

4) Weighted hazard of clinical outcomes

▶ Overall population

전반적으로 모든 NOAC은 허혈성 뇌졸중 또는 전신색전증 발생, 모든 원인에 의한 사망 발생 감소에 대해 warfarin 대비 효과적인 것으로 확인되었고, rivaroxaban을 제외한 나머지 NOAC은 모든 출혈 및 주요 출혈 발생 감소에 대해 warfarin 대비 안전한 것으로 확인되었다(Figure 3). 특히 허혈성 뇌졸중 또는 전신색전증의 예방에 있어 저용량 NOAC 대비 표준용량 NOAC이 보다 효과적인 것으로 나타났다.

Figure 3. 전체 환자군에서 효과 및 안전성 평가변수에 대한 가중 위험비 결과

저용량 NOAC을 사용한 환자들의 경우 baseline에 동반질환이 많을 가능성이 있기 때문에 이러한 편향(bias)을 최소화하고 임상적으로 문제가 되는 off-label under-dosing을 자세히 살펴보기 위해 만성 신질환(chronic kidney disease, CKD)을 동반하지 않은 75세 미만 환자를 표준용량의 적응증에 해당할 것으로 가정하여 이러한 환자를 대상으로 분석을 진행하였다.

분석 결과, NOAC의 효과나 안전성은 전체 환자군에서 확인된 결과가 유지되었으나, 이러한 환자군에서 저용량 apixaban을 사용했을 경우 warfarin 대비 우월한 효과가 사라진 것을 확인할 수 있었다(Figure 4). 안전성 측면에서는 전체 환자군에서의 결과와 마찬가지로 rivaroxaban을 제외한 2가지 NOAC의 경우 warfarin 대비 우월한 결과를 보였고, rivaroxaban은 warfarin과 유사한 결과를 보였다.

Summary

정리해보면 3가지 NOAC은 혈전색전성 사건 및 사망과 관련하여 warfarin 대비 우월한 결과를 보였고, rivaroxaban을 제외한 2가지 NOAC은 출혈 위험에 있어 warfarin 대비 안전한 것으로 확인되었다. 이러한 효과와 안전성은 용량 의존적으로 저용량 NOAC 대비 표준용량 NOAC에서 큰 것으로 나타났으며, 특히 apixaban의 경우에는 만성 신질환을 동반하지 않은 젊은 환자군에서는 가능한 on-label로서 표준용량을 사용하는 것이 권고된다.