▲ 서울아산병원 김대희 교수

Which NOAC for Which Patients? in VTE Patients

연자 : 서울아산병원 김대희 교수

정맥 혈전색전증(venous thromboembolism, VTE) 환자에서 NOAC을 어떻게 사용하는지에 대해 살펴보고자 한다.

Definition of VTE and deep vein

VTE는 심재성 정맥 혈전증(deep vein thrombosis, DVT)과 폐색전증(pulmonary embolism, PE)을 합쳐서 정의한다. 심재성 정맥은 상지(upper limb)에서는 쇄골하정맥(subclavian vein), 겨드랑이정맥(axillary vein), 상완정맥(brachial vein)을, 하지(lower limb)에서는 총대퇴정맥(common femoral vein), 대퇴정맥, 대퇴심정맥(profunda femoral vein), 오금정맥(popliteal vein), 종아리정맥(peroneal vein), 앞정강정맥(anterior tibial vein), 뒤정강정맥(posterior tibial vein)을 의미한다.

Incidence of VTE

심방세동도 마찬가지겠지만, VTE와 같은 질환 역시 나이가 많을수록 발생률이 증가하는 양상을 나타낸다. 특히 60세 이상 환자에서 DVT와 PE가 기하급수적으로 증가하는 경향을 보인다.

우리나라의 VTE 발생률을 살펴보면 2013년 기준 DVT의 연간 발생률은 10만명 당 12.7, PE의 연간 발생률은 10만명 당 16.6으로 확인되었다.

Public health importance of VTE

유럽 국가 기준으로 살펴보면 연간 50만명 이상이 VTE로 인해 사망하는 것으로 알려져 있고, VTE를 경험한 환자의 약 30%는 5년 안에 재발을 경험하기 때문에 적절한 항응고제나 항혈소판제를 사용하여 재발을 낮추는 것이 중요하다고 여겨진다. 급성 PE 환자의 많은 수가 2년 내 만성 혈전색전증으로 발전하며, 치료가 어렵다는 것 역시 문제가 되고 있다. DVT 환자의 20-50%는 혈전 후 증후군(post-thrombotic syndrome, PTS)으로 발전하여 여러 가지 문제가 발생할 수 있다. 경제적인 측면에서는 유럽의 경우 재발로 인해 입원할 경우 최초 입원 대비 50% 가량의 추가 비용이 드는 것이 문제가 되고 있다.

NOACs for VTE treatment: Transforming clinical practice
 1) Goals of treatment for VTE

임상 현장에서 NOAC이 사용되기 시작하면서 VTE의 치료 알고리즘에도 변화가 생겼다. VTE 환자에서의 치료 목표는 이환율과 사망률을 낮추고 재발을 예방하는 것이다. 5년 안에 30% 가량의 환자에서 재발하고, PTS나 만성 폐고혈압과 같은 질환의 이환 가능성이 높기 때문에 재발과 합병증을 예방하는 것이 중요하다. 또한 출혈의 위험을 최소화하는 것이 VTE 치료의 목표이다.

 2) Pre-NOACs treatment of VTE

NOAC이 사용되기 이전의 VTE 치료는 초기 치료 시 혈역학적으로 불안정할 경우 혈전용해를 시도할 수 있지만, 저분자량 헤파린(low molecular weight heparin)이나 미분획 헤파린(unfractionated heparin)으로 항응고요법을 하면서 warfarin을 overlapping해서 최소 3개월까지 사용하는 데 합의가 이루어졌다. 3개월까지 사용한 다음의 연장 치료에 대해서는 아직까지도 논란의 여지가 남아있다.

 3) History of RCTs of NOAC for VTE treatment

이후 NOAC이 개발되면서 VTE와 관련된 여러 가지 연구 결과가 발표되기 시작했다. 2009년 발표된 dabigatran의 RE-COVER (Efficacy and Safety of Dabigatran Compared to Warfarin for 6 Month Treatment of Acute Symptomatic Venous Thromboembolism) 연구를 비롯하여 2010년 발표된 rivaroxaban의 EINSTEIN-DVT 연구, 2011년 발표된 dabigatran의 RE-MEDY 연구 등이 있으며, 2013년에는 edoxaban의 HOKUSAI-VTE 연구가 발표되었다. 이외에도 암환자에서 edoxaban과 dalteparin을 비교한 연구를 추가해볼 수 있다.

DVT and PE treatment: NOAC trials

 1) Study designs

DVT 및/또는 PE 환자를 대상으로 한 NOAC 연구의 프로토콜을 살펴보면 크게 2가지로 나누어 볼 수 있다. Dabigatran과 edoxaban의 경우에는 초기 일주일 정도 기존 치료(conventional treatment)를 하다가 NOAC으로 전환하는 연구 형태이고, rivaroxaban과 apixaban의 경우에는 초기 치료 시부터 NOAC을 사용하여 연구를 완료하는 형태이다. 각 프로토콜마다 장단점이 있는데, 초기 치료부터 NOAC을 사용하는 경우는 고위험의 불안정한 환자군에서 NOAC이 작용하는가에 대한 문제가 제기될 수 있고, 기존 치료를 하다가 NOAC으로 전환하는 경우에는 이러한 문제가 제기되지 않는다. 하지만 NOAC으로 전환하는 경우에는 환자가 치료에 대한 불편함을 호소할 수 있다.

DVT 및 PE 환자를 대상으로 한 4가지 NOAC의 연구는 기본적으로 비열등성을 입증하는 연구로 설계되었으며, 5,000명 이상의 대규모 연구였고, NEJM 저널에 발표되었다는 공통점이 있다(Figure 1).

Figure 1. DVT 및 PE 환자를 대상으로 한 4가지 NOAC의 연구 디자인 요약

2) Results of rivaroxaban, dabigatran, apixaban

EINSTEIN-DVT 및 –PE (Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism and oral rivaroxaban for symptomatic pulmonary embolism) 연구의 1차 평가변수는 증상성 VTE의 재발인데, 이에 대해 warfarin 대비 rivaroxaban이 비열등성을 보였고(pooled analysis: HR 0.89, 95% CI 0.66-1.19, P<0.001), 주요 출혈에 대해서는 warfarin 대비 rivaroxaban이 우월한 것으로 보였다(pooled analysis: HR 0.54, 95% CI 0.37-0.79, P=0.002).

RE-COVER 및 RE-COVER II 연구의 통합분석 결과에서는 1차 평가변수인 재발성 증상성, 객관적으로 확인된 VTE 및 관련된 사망에 대해 warfarin 대비 dabigatran이 비열등한 것으로 확인되었고(HR 1.08, 95% CI 0.64-1.80), 주요 출혈이나 CRNM (clinically relevant non-major) 출혈에 대해서는 warfarin 대비 dabigatran이 좋은 결과를 보였으나 경우에 따라서는 좋지 않은 결과를 보이는 것을 확인할 수 있었다.

AMPLIFY (Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism) 연구의 사후분석 결과에 따르면 치료 시작 후 7일, 21일, 90일 시점에 enoxaparin/warfarin 대비 apixaban이 재발성 VTE/VTE 관련 사망에 대해 비열등한 결과를 보였고, 주요 출혈에 대해서도 기존 치료 대비 apixaban이 좋은 결과를 보였다.

이러한 결과를 바탕으로 ACCP (American College of Chest Physicians) 가이드라인에서는 DVT나 PE 환자에서 NOAC 치료를 제안할 수 있다고 grade 2B로 권고하였다.

HOKUSAI-VTE study

VTE 환자를 대상으로 한 edoxaban의 연구인 HOKUSAI-VTE 연구는 타 NOAC의 연구 대비 다소 늦게 시작되었다.

1) Study design

HOKUSAI-VTE 연구에는 전 세계 37개국에서 약 8,000명의 환자가 등록되었고, 다수의 아시아 환자를 포함하였기 때문에 아시아 환자를 대상으로 한 별도의 하위분석 연구도 발표된 바 있다. 

기존 연구와 달리 최소 3개월까지 active treatment를 기본적으로 하고 3-12개월까지의 치료에 대해서는 임상의의 판단에 맡겼다. 모든 환자를 12개월까지 추적관찰하였고, 평가변수는 12개월 시점뿐만 아니라 치료 기간 동안에도 별도의 분석을 진행하였다. 절반용량으로의 감량은 크레아티닌 청소율이 30-50 mL/min의 중등도 수준으로 감소하였거나, 체중이 60 kg 미만이거나, P-gp (glycoprotein) 억제제를 사용한 환자에서 이루어졌다.

VTE 환자 8,292명이 등록되었으며, edoxaban 60 mg군에 4,143명(edoxaban 30 mg군 포함), warfarin군에 4,149명이 배정되었다. Edoxaban군의 경우 5일간 heparin을 투여한 뒤 edoxaban 치료를 시작하였으며, warfarin군의 경우 heparin 치료와 동시에 warfarin 치료를 시작하였고, 12개월간 치료한 후 1차 유효성 평가변수로 증상성 VTE의 재발, 안전성 평가변수로 주요 출혈 및 CRNM 출혈을 확인하였다.

 2) Results

  ▶ Baseline characteristics

평균 56세 환자들이 등록되었고, 57% 가량이 남성 환자였다. 전체 환자의 60%가 DVT 환자였으며, 나머지 40%가 PE 환자였다. 보통 PE 환자의 20-30%는 DVT를 동반하는데 일반적인 특징을 나타낸다. 등록된 환자의 67% 정도가 특별한 원인이 없는(unprovoked) VTE에 해당하였고, edoxaban 30 mg의 감량된 용량을 사용한 비율은 18%로 확인되었다.

HOKUSAI-VTE 연구는 다른 NOAC의 VTE 연구와 달리 우심실부전에 대한 우려를 고려하였는데, NT pro-BNP (N-terminal pro-brain natriuretic peptide) 500 pg/mL 이상인 환자의 비율이 edoxaban군에서 28%, warfarin군에서 29%로 확인되었고, CT (computed tomography) 촬영 시 우심실 내경(dimension)의 비를 확인하여 0.9 이상인 경우를 우심실부전으로 정의하여 우심실부전이 확인된 환자의 비율은 edoxaban군에서 35%, warfarin군에서 36%로 나타났다.

  ▶ Outcomes

1차 유효성 평가변수인 증상성 VTE의 재발에 대해 edoxaban은 warfarin 대비 비열등성을 입증하였고(Figure 2), 특히 TTR이 63.5%로 잘 조절되고 있는 warfarin군과 비교하여 edoxaban군에서 비열등성을 입증하였다는 점에서 의의가 있다.

Figure 2. Warfarin 대비 edoxaban의 증상성 VTE 재발의 비교

전체 연구 기간에 걸쳐 edoxaban군의 VTE 재발은 3.2%로 warfarin군 3.5% 대비 비열등성을 입증하였고(HR 0.89, 95% CI 0.70-1.13, P<0.001), index DVT 환자군이나 index PE 환자군에서는 큰 차이를 보이지 않았다. On-treatment 기간만 보더라도 edoxaban군에서 1.6%, warfarin군에서 1.9%로 비열등성을 확인하였다(HR 0.82, 95% CI 0.60-1.14, P<0.001). 또한 중증 PE 환자에 대한 하위분석에서 우심실부전이 있는 경우 VTE의 재발은 edoxaban군에서 3.3%, warfarin군에서 6.2%로 차이를 보였다(HR 0.52, 95% CI 0.28-0.98). 이는 우심실부전이 확인된 환자에서도 edoxaban의 활성이 나타난다는 것을 의미하므로 다른 NOAC의 VTE 연구와 구분되는 큰 차이점이라 할 수 있다.

안전성 평가변수 결과에서 최초 주요 출혈 또는 CRNM 출혈의 발생은 edoxaban군에서 8.5%, warfarin군에서 10.3%로 warfarin 대비 edoxaban의 출혈 감소에 대한 우월성을 확인할 수 있었다(HR 0.81, 95% CI 0.71-0.94, P=0.004).

  ▶Subgroup analysis

Edoxaban은 쇠약한 환자에서 warfarin 대비 유효성을 입증하였는데(P=0.0408), 쇠약한 환자는 75세 이상, 50 kg 이하, 또는 크레아티닌 청소율 30-50 mL/min인 경우로 정의되었다. 안전성 측면에서는 성별에 따라, warfarin의 TTR 범위에 따라 차이가 있는 것을 확인하였다.

Edoxaban 30 mg을 복용한 신장기능이 저하된 환자, 저체중 환자, P-gp 억제제를 복용 중인 환자에서도 일관되게 VTE의 재발 및 주요 출혈 또는 CRNM 출혈에 대해 각각 비열등성과 우월성을 입증하였다.

결과 측면에서 edoxaban 60 mg과 30 mg 간 큰 차이가 없는 것을 확인할 수 있었다.

  ▶ Safety result in reduced dose patients

Edoxaban의 신장 배설률이 약 50% 정도이기 때문에 크레아티닌 청소율이 낮은 환자군에서 안전성 문제가 제기되는데, 크레아티닌 청소율 >50 mL/min인 환자군에서 주요 출혈 및 CRNM 출혈의 발생은 edoxaban군에서 8.3%/year, warfarin군에서 10.0%/year로 확인되었고(HR 0.82, 95% CI 0.71-0.95), 크레아티닌 청소율 30 mL/min 이상, 50 mL/min 이하인 환자군에서는 각각 10.4%/year, 14.3%/year로 확인되었다(HR 0.70, 95% CI 0.43-1.14).

저체중 환자를 대상으로 한 안전성 결과를 살펴보면, >60 kg 환자군에서 주요 출혈 및 CRNM 출혈의 발생은 edoxaban군에서 8.6%/year, warfarin군에서 10.0%/year였고(HR 0.85, 95% CI 0.73-0.99), ≤60 kg 환자군에서는 각각 7.4%/year, 12.3%/year로 차이를 보였다(HR 0.61, 95% CI 0.41-0.90).

고령 환자군에서의 안전성 결과에서는 >75세 환자군에서 주요 출혈 및 CRNM 출혈의 발생은 edoxaban군에서 7.8%/year, warfarin군에서 9.5%/year였고(HR 0.81, 95% CI 0.69-0.95), ≤75세 환자군에서는 각각 12.5%/year, 15.1%/year로 확인되었다(HR 0.82, 95% CI 0.60-1.13).

  ▶ Subgroup analysis in East Asian patients

HOKUSAI-VTE 연구에 포함된 아시아 환자 1,109명 중 한국인은 272명이었고, 아시아 환자에 대한 하위분석을 진행하였다. NT pro-BNP 500 pg/mL 이상인 환자의 비율이나 우심실부전이 확인된 환자의 비율이 비아시아 환자군과 아시아 환자군에서 유사하였기 때문에 baseline 특징은 큰 차이를 보이지 않았다.

하위분석 결과에 의하면 VTE의 재발률은 edoxaban군 2.8%, warfarin군 4.5%로 VTE 재발에 대해 edoxaban이 warfarin 대비 36%의 위험 감소를 나타냈다(Figure 3).

Figure 3. 아시아 환자에서 입증된 warfarin 대비 edoxaban의 VTE 재발 감소 효과

전체 연구 기간 동안 VTE 재발에 대한 유효성 평가변수 결과는 아시아 환자군과 비아시아 환자군에서 차이를 보이지 않았고, 이러한 결과는 on-treatment 기간 동안에도 확인되었다(Figure 4).

Figure 4. 아시아 환자군 및 비아시아 환자군에서의 유효성 평가변수 결과

1차 안전성 평가변수인 임상적 출혈과 관련하여 아시아 환자군에서 warfarin 대비 edoxaban이 출혈 감소에 있어 우월성을 입증하였다(9.9% vs. 17.3%; HR 0.56, 95% CI 0.40-0.78, P<0.001). 그러나 비아시아 환자군에서는 warfarin 대비 edoxaban의 출혈 감소에 대한 우월성이 확인되지 않았다(8.2% vs. 9.2%; HR 0.88, 95% CI 0.75-1.03, P=0.113).

Meta-analysis of VTE treatment studies

VTE 환자를 대상으로 한 NOAC의 연구 결과를 메타분석 해보면, 유효성 측면에서 warfarin 대비 NOAC이 비열등하다는 것이 중론이고(Figure 5), PE와 DVT가 동반되었거나 동반되지 않은 경우, DVT만 확인되는 경우에 따라 치료 효과는 차이가 없는 것으로 나타났다.

Figure 5. VTE 환자 대상 warfarin 대비 NOAC의 유효성 관련 메타분석 결과

안전성 측면에서도 연구마다 약간의 차이는 있지만, 전반적으로 NOAC이 warfarin 대비 우월한 경향을 보였고(Figure 6), 두개내출혈이나 CRNM 출혈, 치명적인 출혈에서는 warfarin 대비 NOAC이 좋은 결과를 보였으나, 주요 위장관 출혈에서는 warfarin과 NOAC이 유사한 것으로 확인되었다.

Figure 6. VTE 환자 대상 warfarin 대비 NOAC의 안전성 관련 메타분석 결과

VTE treatment in cancer patients

 1) Risk of VTE in patients with cancer

암환자에서의 항응고요법을 어떻게 할 것인가는 굉장히 중요한 문제이다. 암환자에서 VTE가 발생하기 때문인데, 이때 암환자에서 active cancer가 확인되는지, 관해가 확인되는지 여부에 따라 차이가 있지만 active cancer로 진단되고 입원했을 경우 VTE가 발생할 확률이 정상 대비 7배까지 증가하고, 관해에 도달했다고 하더라도 정상 대비 3배 가량 높은 VTE 발생률을 나타내는 것으로 알려져 있다. 그렇기 때문에 암환자에서 항응고요법을 어떻게 유지하느냐가 굉장히 중요한 이슈가 된다.

 2) Landmark study for treatment of CAT: CLOT

암환자에서 VTE의 재발을 예방하기 위한 기존 치료는 dalteparin으로, 2003년 NEJM 저널에 발표된 결과에 의하면 warfarin 대비 VTE 재발의 위험은 52%까지 감소시킨 것으로 확인되었다(P=0.0017). 이러한 결과를 바탕으로 암환자에서의 VTE 재발 예방을 위한 표준 치료(gold standard)로서 dalteparin을 사용하는 경향이 있다.

 3) NOACs vs. Warfarin in cancer patients with acute VTE

VTE 환자를 대상으로 진행된 다양한 NOAC 연구에서는 암환자가 적게는 3%, 많게는 9%가 포함되었다. 이들 연구를 메타분석 해보면 암환자에서 warfarin 대비 NOAC이 VTE의 재발 측면에서는 비열등성을 보이면서 주요 출혈 또는 CRNM 출혈 감소 측면에서는 warfarin 대비 NOAC이 그다지 유리하지 않은 것으로 확인되었다.

 4) HOKUSAI-VTE cancer study

암환자에서 VTE 재발 예방을 위한 표준 치료로 여겨지는 dalteparin과 edoxaban을 비교한 HOKUSAI-VTE cancer 연구는 12개월의 치료 결과를 확인하였으며, HOKUSAI-VTE 연구와 유사한 프로토콜로 설계되어 3개월까지는 routine으로 치료를 진행하고, 이후부터 12개월까지는 임상의의 판단에 따라 치료가 이루어지도록 하였다.

VTE의 재발 및 주요 출혈의 발생으로 정의된 1차 평가변수 결과를 살펴보면 dalteparin군과 edoxaban군 간 차이를 보이지 않아 dalteparin 대비 edoxaban의 비열등성을 입증하였다(HR 0.97, 95% CI 0.70-1.36, P=0.006) (Figure 7).

Figure 7. 암환자에서 dalteparin 대비 edoxaban의 VTE 재발 및 주요 출혈 발생 감소

2차 평가변수인 주요 출혈의 경우 dalteparin군 대비 edoxaban군에서 유의하게 발생이 증가한 것으로 나타났는데(4.0% vs. 6.9%; HR 1.77, 95% CI 1.03-3.04, P=0.04), 주요 출혈의 중증도에 따라 나누어봤을 때 edoxaban군의 경우 다소 중증도가 낮은 category 2에 해당하는 출혈이 66.7%로 주를 이루었고, 대부분 상부 위장관 출혈에 해당하였다. 이 부분에서는 baseline의 환자 특징에서 edoxaban군에 상부 위장관 암환자가 다소 많이 포함된 것을 고려하여 해석할 필요가 있다.

 5) 2018 Guideline from NCCN

이러한 결과를 바탕으로 2018년 발표된 NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 가이드라인에서는 암환자의 VTE 예방에 있어 edoxaban을 category 1 치료 옵션으로 분류하였고, 암환자에서 VTE 예방과 관련한 치료 패러다임의 변화가 확인되었다.

Conclusion

VTE는 DVT와 PE를 합친 것으로 발생률이 높은 편이고, 사회경제적으로 상당한 질병 부담을 나타낸다. 2000년대 후반부터 VTE 환자를 대상으로 한 NOAC 연구 및 치료가 진행되었고, 메타분석에서 warfarin 대비 NOAC이 유효성 측면에서 비열등성을 입증하였고, 안전성 측면에서 출혈에 대해 큰 차이를 보이지 않았다.

VTE 환자를 대상으로 한 edoxaban 연구인 HOKUSAI-VTE 연구에서는 edoxaban이 warfarin 대비 유효성 측면에서는 비열등성을 보였고 안전성 측면에서는 유리한 결과를 나타냈다. 또한 이러한 결과는 절반용량인 edoxaban 30 mg에서도 유지되었다. 아시아 환자를 대상으로 한 하위분석에서도 일관된 결과를 확인할 수 있었다.

암환자를 대상으로 한 HOKUSAI-VTE cancer 연구에서는 표준 치료인 dalteparin 대비 edoxaban의 유효성 측면에서 비열등성을 보였으나, 주요 출혈의 발생을 다소 증가한 것으로 확인되었다. 하지만 주요 출혈의 경우 edoxaban군에서 발생한 출혈은 대개 category 2에 속하는 다소 중증도가 낮은 출혈이었고, 환자군의 baseline 특징을 고려하면 크게 문제가 되지 않는다는 것을 알 수 있었다.