Edoxaban in Asian
patients with atrial fibrillation: Effectiveness and safety
Edoxaban이 아시아의 비판막성 심방세동
환자에서 warfarin 대비 허혈성 뇌졸중, 출혈, 모든 원인에 의한 사망 위험을 감소시키는 데 있어 더 좋은 결과를 보이는지는 명확하지 않다. 순천향의대 이소령 교수팀에서는 한국 심방세동 환자에서 warfarin 대비
edoxaban의 효과와 안전성을 비교하기 위한 연구를 진행하였다. 이전에
edoxaban 관련 데이터만 빠져있었기 때문에 국민건강보험공단 데이터를 이용하여 edoxaban에 대한 데이터를 확인하고자 하였다.
1) Methods
국민건강보험공단 데이터베이스를 사용하였고, ICD-10-CM
code I480-484, I489를 이용하여 2014년 1월-2016년 12월까지
심방세동 환자 중 edoxaban 및 warfarin 신규
사용자를 확인하였으며, 허혈성 뇌졸중, 두개내출혈, 위장관 출혈로 인한 입원, 주요 출혈로 인한 입원, 모든 원인에 의한 사망 위험을 분석하였다. 심재성 정맥혈전증, 폐색전증, 관절 치환술, 승모판
협착증, 기계심장판막, 말기 신부전, 허혈성 뇌졸중/두개내출혈/위장관
출혈 병력, 2013년 1월-12월까지 경구 항응고제 복용 경험이 있는 환자는 제외되었다.
2013-2016년 국민건강보험공단에 청구된
심방세동 환자에서 edoxaban 및 warfarin 데이터를
추출하여 항응고제 기왕력, 뇌졸중 또는 두개내출혈, 위장관
출혈 등의 기왕력이 없는 환자 85,818명을 선별하였고 1:3 성향
점수 매칭(propensity score matching)을 통해 edoxaban군
4,061명, warfarin군 12,183명을 선별하여 데이터를 분석하였다.
2) Results
▶ Baseline characteristics
성향 점수 매칭 전에는 edoxaban군에 포함된 환자들이 warfarin군에 비해 고령이었고 CHA2DS2-VASc score가 더 높은 것으로 확인되었으나, 성향 점수 매칭 후에는 거의 동일하게 맞춰진 것을 볼 수 있었다.
▶ 6 study outcomes
결과적으로 edoxaban은 6개 결과 지표인 허혈성 뇌졸중, 두개내출혈, 위장관 출혈로 인한 입원, 주요 출혈로 인한 입원, 모든 원인에 의한 사망 및 허혈성 뇌졸중+두개내출혈+모든 원인에 의한 사망의 복합 평가변수에 있어서 warfarin 대비 우수한 결과를 보였다(Figure 1). Edoxaban은 warfarin 대비 허혈성 뇌졸중에 대해 31%, 두개내출혈에 대해 59%, 위장관 출혈에 의한 입원에 대해 40%, 주요 출혈에 의한 입원에 대해 47%, 모든 원인에 의한 사망에 대해 28%, 허혈성 뇌졸중+두개내출혈+모든 원인에 의한 사망의 복합 평가변수에 대해 33%의 위험 감소를 나타냈으며, 결과 지표에 대한 warfarin 대비 edoxaban의 감소 효과는 시간 경과에 따라 더욱 커지는 양상을 보였다.
Figure 1. 6개 결과 지표에 대한 edoxaban vs. warfarin 결과 비교
국민건강보험공단 데이터베이스를
사용하였기 때문에 warfarin군에서 얼마나 잘 조절이 되었는지 알 수가 없는 것이 단점인데, 그럼에도 불구하고 실제 비교했을 때 warfarin 대비 edoxaban이 더 안전하고 사망 위험 감소에 효과적이라는 것을 알 수 있었다.
▶ 6 study outcomes by edoxaban dose regimens
Edoxaban의 치료 용량인 30 mg (n=2,371)과 60 mg (n=1,835)으로 나누어 분석을 진행한 결과, baseline 시점의 특징을 살펴보면 edoxaban 30 mg의 경우 고령, 여성, CHA2DS2-VASc score가 더 높은 경향을 보였다. 결과 측면에서 edoxaban은 용량에 관계없이 6개 결과 지표에 대해 warfarin과 유사하거나 warfarin 대비 우수한 위험 감소 경향을 나타냈다(Figure 2). 그러나 edoxaban 60 mg군과 30 mg군을 합친 전체 결과에서 모든 결과 지표에 통계적 유의성을 보인 것과 달리 용량에 따른 분석에서는 일부 결과에서 통계적 유의성이 확인되지 않았다. 이러한 결과에 대해 저자들은 통계적 power가 부족하다는 것으로 설명하였다.
Figure 2. Edoxaban 치료 용량에 따른 warfarin 대비 6개 결과 지표 비교
Edoxaban 60
mg 투여 시 warfarin 대비 출혈 위험을 줄이면서 허혈성 뇌졸중의 위험은 비슷하거나 우수한 것으로 생각되고, edoxaban 30 mg 투여 시에는 warfarin 대비 출혈
위험은 확실히 줄이면서 허혈성 뇌줄중의 위험 역시 일정 수준 낮출 수 있는 것으로 생각된다.
▶ 6 study outcomes by age, sex, CHA2DS2-VASc score, renal function
나이, 성별, CHA2DS2-VASc
sore, 크레아티닌 청소율에 따른 하위분석 결과에서도
warfarin 대비 edoxaban의 허혈성 뇌졸중, 두개내출혈, 모든 원인에 의한 사망, 허혈성 뇌졸중+두개내출혈+모든
원인에 의한 사망에 대한 복합 평가변수 위험 감소에 대한 유익성과 위장관 출혈에 의한 입원, 주요 출혈에
대한 안전성의 이점은 유지되었다.
Impact of renal
function on outcomes with edoxaban in real-world patients with AF: A nationwide
cohort study
Edoxaban이 심방세동 환자에서 유효성과
안전성을 입증했지만, 크레아티닌
청소율 >95 mL/min인 환자에서는 뇌졸중 발생 위험에 대한 우려가 증가되어 왔다. 이에 연세의대 정보영 교수팀에서는 실제 진료 환경에서 edoxaban의
효과 및 안전성과 크레아티닌 청소율 간의 상관관계에 대해 평가하고자
하였다. 본 분석은 신장애 환자에서의 데이터에 보다 초점을 맞추고 있었기 때문에 순천향의대 이소령 교수팀과
거의 동일한 환자군을 대상으로 했지만, 결과에는 다소 차이를 보이는 것으로 생각된다.
1) Methods
본 분석은 2016년 1월-12월까지
뇌졸중 예방을 위해 경구 항응고제를 사용한 비판막성 심방세동 환자 45,783명을 확인하여 edoxaban 60 mg군(n=2,840), 30 mg군(n=3,016), warfarin군(n=2,840; n=3,016)으로
나누어 1:1:1 성향 점수 매칭을 진행한 후 분석하였다. 순천향의대
이소령 교수팀과 거의 동일한 방식으로 데이터를 추출했지만, 항응고제 복용 경험이 있는 환자, 뇌졸중/일과성 뇌허혈 발작 기왕력이 있는 환자를 포함하였고 성향
점수 매칭 비율에도 차이가 있었다.
2) Results
▶ Baseline
characteristics
Baseline의 환자군 특징을 비교했을
때 edoxaban 60 mg군의 평균 나이는 68.2세, 매칭된 warfarin군의 평균 나이는 68.3세였고, edoxaban 30 mg군의 평균 나이는 72.8세, 매칭된 warfarin군의
평균 나이는 72.6세로, edoxaban 30 mg군이
edoxaban 60 mg군에 비해 고령이었고, 고혈압이나
당뇨병과 같은 동반질환의 수가 더 많은 것으로 확인되었다. 또한
warfarin군 대비 edoxaban 60 mg군에서 항부정맥제를 사용하는 비율이 높았고, 전체 환자군에는 전반적으로 aspirin이나 P2Y12 억제제를 사용한 환자들이 포함되어 있었다.
▶ Cumulative
incidence for clinical outcomes
뇌졸중/전신색전증, 주요 출혈, 두개내출혈, 위장관 출혈, 심근경색, 심부전으로 인한 입원, 사망 결과 지표에 대해 warfarin 대비 edoxaban의 위험 감소를 확인한 결과, 모든 결과 지표에 대해 용량에 관계없이 edoxaban은 warfarin 대비 감소 효과를 나타냈다(Figure 3).
Figure 4. Edoxaban 용량에 따른 warfarin 대비 임상 결과 누적 발생률
▶ Primary
endpoints by exploratory creatinine clearance subgroups
크레아티닌 청소율 및 edoxaban 용량에
따라 뇌졸중/전신색전증, 주요 출혈, 모든 원인에 의한 사망의 연간 발생률을 확인한 결과, edoxaban 60
mg의 경우 warfarin 대비 크레아티닌 청소율에 관계없이 모든 임상 결과 지표의 발생을
감소시킨 것으로 확인되었다.
반면, edoxaban 30 mg의 경우 대부분 하위군에서 뇌졸중/전신색전증, 주요 출혈, 모든 원인에 의한 사망 발생을 감소시켰으나, 크레아티닌 청소율 >95 mL/min인 환자군에서 뇌졸중/전신색전증, 모든 원인에 의한 사망의 발생이 warfarin 대비 증가된 경향을 보였는데, 신기능이 좋은 환자에서 underdose 했기 때문에 즉, edoxaban 60 mg 투여가 필요한 환자에서 edoxaban 30 mg을 투여했기 때문에 이러한 결과가 나왔을 것으로 생각된다(Figure 5).
Apixaban의 경우에도 underdose하는 경우가 많아 뇌졸중 발생이 증가하는 경향을 보였다.
따라서 처음 보여드린 분석 데이터처럼 edoxaban
60 mg을 사용하는 것이 주요 출혈의 위험이 높지 않으면서 뇌졸중 발생 위험을 낮추므로 용량을 맞춰서 사용하는 것이 바람직하다고
생각한다.
Supranormal 신기능임에도 불구하고 edoxaban 30 mg을 사용한 이유는 HAS-BLED score 3점
이상의 출혈 고위험 환자가 다수 포함되었기 때문인 것으로 확인되었다.
Conclusion
환자의 체구가 작고 노쇠해 보일 경우에는
edoxaban 30 mg을 처방하는 경향이 있다. 또한 뇌졸중은 환자 본인이 가지고 있는
어쩔 수 없는 위험인자인 데 반해, 약물의 경우에는 의료진에 의해 추가된 출혈 위험인자라고 생각하기
때문에 위험을 낮추고자 저용량을 사용하게 되는 것 같다. 하지만 개인적인 생각으로는 정확하게 용량을
맞춰서 사용하는 것이 바람직하다고 생각한다.
