ENGAGE AF-TIMI 48 하위분석
연자: 김원묵기념봉생병원 배우형 과장
Edoxaban 또는 warfarin과 항혈전 치료의 병용
ENGAGE AF-TIMI48의 하위그룹 분석 결과로 edoxaban 또는 warfarin과 항혈전 치료를 함께 사용했을 때의 유효성과 안전성을 평가하였다(J Am Heart Assoc, 2016).
본 연구에서 항혈전 치료의 92%는 aspirin이었다. Primary outcome은 뇌졸중 및 SEE (유효성), ISTH 주요 출혈(안전성), 뇌졸중, SEE, 모든 원인에 의한 사망, 주요 출혈 전체(net clinical outcome)로 평가하였다.
항혈전 치료를 시행하지 않은 환자 14,997명, 항혈전 치료를 시행한 환자 4,912명을 평가하였다. 환자 특성에서 항혈전 치료군은 남성이 더 많았고, CHADAS2 score 4 이상, HAS-BLED score 3 이상인 비율이 더 높았다. 항혈전 치료를 시행하지 않은 군에 비해 항혈전 치료군은 MI 과거력, 관상동맥재형성 관거력, 말초질환 등에서 높게 나타났다. 항혈전 치료를 함께 시행한 비율을 인종별로 분석한 결과 북아메리카와 아시아/아프리카 지역에서 높았으며 30% 이상이었다. 기저질환의 경우 PCI/CABG 시행 전과 CAD, PAD를 동반한 경우에 항혈전 치료율이 높게 나타났다.
전체 대상군을 분석했을 때 주요 출혈의 위험이 항혈전 치료를 함께 한 경우 더 높았다. Edoxaban과 warfarin을 나눠서 세부분석한 결과 warfarin군보다 edoxaban군에서 뇌졸중/SEE, 출혈성 또는 허혈성 뇌졸중 등 유효성 측면이나 주요 출혈 및 치명적 출혈의 안전성 측면에서 발생률이 더 낮은 것을 확인할 수 있었다<그림 1>. 항혈전 치료를 병행한 경우와 그렇지 않은 경우의 유효성이나 안전성에는 차이가 없었다.
결론적으로 항응고 치료에 항혈전 치료를 병행하는 것이 출혈의 위험을 증가시키지만, 항혈전 치료를 병행하고 잘 관리된 warfarin군과 비교해 edoxaban의 유효성이나 안전성이 문제되지 않는다. 또한 저용량 edoxaban의 경우 warfarin과 비교해 항혈전 치료를 병행하는 환자들에게 임상적 이점이 더 크게 나타났다.
아시아인에서 Edoxaban과 Warfarin 비교
연구에 참여한 21,105명 환자 중에서 아시아권 환자들은 1,943명이었다(doi: 10.1253/circj.CJ-15-1082). Warfarin 644명, edoxaban 60/30 mg군 646명, edoxaban 30/15 mg군 653명이었다.
기저시점에서 아시아 환자들이 비아시아 환자들에 비해 남성의 비율이 높았고, 체중은 낮았다(아시아권 67 kg, 비아시아권 85.6 kg). CHADS2 score는 두 군이 비슷하였으나, 무작위 배정시점에서 감량을 실시한 비율은 아시아권이 46.9%로 약 2배 정도 높았다. Warfarin 치료군의 TTR은 아시아권이 67.1%, 비아시아권이 82.6%로 아시아권에서 warfarin의 치료 유효성이 떨어졌다<그림 2>.
Primary efficacy인 뇌졸중 및 SEE의 발생률은 warfarin과 edoxaban 30 mg의 결과가 비슷하였고, edoxaban 60 mg은 두 군에 비해 발생률이 낮았다<그림 3>. Edoxaban 60 mg의 뇌졸중 발생률은 warfarin보다 유의하게 낮았으며, 30 mg의 경우 유의성은 없었다.
뇌졸중 발생률의 세분 분석 결과에서 출혈성 뇌졸중의 경우 아시아인, 비아시아인 모두에서 edoxaban이 warfarin에 비해 발생률이 낮았다. 허혈성 뇌졸중의 경우 edoxaban 30 mg에서 발생률이 수치상 높게 나왔지만 세 군간의 유의한 차이는 없었다. 치명적 뇌졸중의 경우도 아시아, 비아시아, 약물군간의 차이가 없었다.
Primary safety 결과 edoxaban 30 mg, 60 mg 모두 warfarin에 비해 주요 출혈의 위험이 유의하게 낮았다. 그 외의 출혈에 있어서도 edoxaban의 효과가 warfarin에 비해 더 낮게 나타났다. 보통의 NOAC이 위장관 출혈이 높은데 반해 edoxaban의 경우 warfarin과 차이가 크지 않고 edoxaban 30 mg에서는 더 낮게 나타났다.
결론적으로 아시아 AF 환자에서 edoxaban 1일 1회 요법은 warfarin과 유사하게 뇌졸중 및 SEE 발생을 낮추고, warfarin보다 출혈 위험이 낮고, 비아시아인에서도 동일한 결과를 보였다. 아시아인에서 edoxaban 60/30 mg은 효과적이고 안전하다.
노인 환자에서 Edoxaban과 Warfarin 비교
본 연구에서는 환자군을 65세 미만(5,497명), 65-74세(7,134명), 75세 이상(8,474명) 세 군으로 나눴다. 고령일수록 여성의 비율이 높았고, 체중은 낮았다. CHADS2 score는 75세 이상에서 3.2로 높았다. CrCL은 연령이 높을수록 떨어졌다.
Warfarin과 비교해 edoxaban의 유효성과 안전성을 함께 분석하였다. 고령의 환자일수록 뇌졸중과 특별히 출혈의 위험이 증가하기 때문에 edoxaban의 절대적인 이점은 더 높았다<그림 4>.
결론적으로 edoxaban은 warfarin과 비교해 AF 환자에서 나이와 상관없이 유효성과 안전성 프로파일이 동일하였다. 그러나 고령의 경우 뇌졸중이나 출혈 위험이 높기 때문에 절대적 이점이 높다. 고령 환자에서 edoxaban 60/30 mg은 효과적이고 안전한 치료요법이다.
ENGAGE AF-TIMI 48 연구에서 Edoxaban의 용량, 농도, Anti-Factor Xa 활성도 및 예후의 상관관계
본 분석의 목적은 edoxaban 용량, 혈중 농도, anti-factor Xa 활성도의상관관계와, 감량 형태에 다라 warfarin과 edoxaban의 효과와 안전성을 비교하기 위한 것이었다(Lancet, 2015). Edoxaban 30/15 mg 요법은 60/30 mg 요법에 비해 약물 노출도가 29%, Xa 활성도가 25% 감소하였다.
뇌졸중 및 SEE의 발생률은 edoxaban 60/30 mg군이 warfarin에 비해 상대 위험도가 22% 감소한데 비해 edoxaban 30/15 mg군은 19% 감소하였다. 주요 출혈의 경우 edoxaban 60/30 mg군이 warfarin에 비해 상대 위험도가 12% 감소한데 비해 edoxaban 30/15 mg군은 37% 감소하였으며, edoxaban 60/30 mg군과 30/15 mg군간의 유의한 차이가 있었다.
Edoxaban은 농도가 높을수록 주요 출혈은 증가하고, 뇌졸중 및 SEE의 위험은 감소하며, ICH는 큰 변화가 없었다<그림 5>.
결론적으로 edoxaban 60/30 mg 요법은 효과적이고 안전하다.
