한국오가논(대표 김소은)은 자사의 천식 및 알레르기비염 치료제 싱귤레어®의 주요성분인 ‘몬테루카스트나트륨’에 대한 정밀검사 결과, 원료의약품에서 N-니트로소디프로필아민(N-nitrosodipropylamine, 이하 NDPA) 불순물이 검출되지 않았다고 밝혔다.
이번 조사는 지난 1월 식품의약품안전처가 몬테루카스트나트륨 원료에 대한 NDPA 불순물 발생가능성 평가를 요청한 바에 따라 진행된 것으로, 한국오가논은 싱귤레어® 제조에 사용된 원료 몬테루카스트나트륨을 제조원에서 국내로 공수해 조사에 착수했다.
이번 정밀검사는 미량도 검출할 수 있는 액체크로마토그래피-질량분석장비(LC-MS/MS)를 활용한 자체 분석법으로 진행되었으며, 그 결과, 대상 원료에서 NDPA 불순물이 검출되지 않았음을 확인했다.
한국오가논은 시험 결과와 불순물 발생 가능성 평가 자료를 빠른 시일내에 식약처에 제출할 예정이다.
NDPA는 니트로사민 불순물 중 하나로 아질산염 또는 아질산염 동등 시약과 함께 아민 또는 아민 공급원이 존재해야 형성될 수 있는데, 오가논의 몬테루카스트나트륨 합성 공정에서는 해당 과정이 포함되어 있지 않으며, 완제 제조공정에서도 NDPA 합성 및 교차오염 가능성이 없는 것으로 나타났다. 또한, 지난 2019년 유럽의약품청(European Medicine Agency, EMA)의 요청으로 진행한 ‘몬테루카스트나트륨 원료에서 NDPA가 합성될 가능성 평가’에서도 NDPA가 생성될 가능성은 없다(No risk)는 결론을 도출한 바 있다.
한국오가논 마케팅 총괄 정근영 전무는 “한국오가논은 최근 몬테루카스트나트륨의 NDPA 불순물 우려가 이어지고 있는 상황에서 제조 공정평가와 전 제형에 대한 원료의 정량 분석법을 통해 NDPA 불순물에 대한 안전성을 확인했다”며, “이번 검사를 통해 의료진과 환자들이 오리지널 싱귤레어®의 불순물에 대한 우려를 해소할 수 있기를 바라며, 앞으로도 환자의 건강과 안전을 최우선으로 생각하고 안전하고 효과적인 의약품을 공급하기 위해 최선을 다하겠다”고 전했다.
한편, 싱귤레어®는 천식의 예방 및 지속적 치료, 목적으로 2000년, 국내에서 첫 허가를 받은 바 있다. 이후 계절성 및 통년성 알레르기비염 증상 완화3로 적응증을 확대해 오며 천식 및 알레르기비염 치료제로 사용되고 있다. 싱귤레어®는 6개월 이상의 영유아부터 성인까지 전 연령층에서 사용 가능한 오리지널 류코트리엔 수용체 길항제,로서 천식환자에서의 200주 이상의 장기 안전성 프로파일을 보유하고 있으며, 이를 근거로 임상 현장에서 실제 치료 효과를 인정받아 왔다. 다양한 연령대 환자군을 고려해 세립, 츄정, 코팅정등 여러가지 제형을 출시하였다.
* 2세 미만의 영아에게는 계절 알레르기비염에 대한 유효성 및 안전성이 확립되어 있지 않다.
Study Design 세부 내용
A pooled analysis of safety data from 11 multicentre, randomized, controlled montelukast Phase llb and lll trials and five long-term extension studies were performed. A total of 3,386 adult patients (aged 15-85 years) and 336 paediatric patients(aged 6-14 years) were enrolled in the trials; 2,031 adults received 2-200 mg montelukast once daily up to 4.1 years and 257 children received montelukast 5-mg chewable tablet up to 1.8 years. Summary statistics comparing incidences of adverse events among treatment groups were calculated. Primary endpoint results: In the 10 adult Phase IIb/III trials, total patients with 1 or more clinical adverse events was 71.3% in the placebo group, and 66.5% in the montelukast group. The difference (95% CI) was 4.8% (1.3%-8.3%).
싱귤레어® 주요 안전성 정보(SSI)
[효능 · 효과] 1) 천식의 방지 및 지속적 치료 2) 계절 및 연중 알레르기 비염 증상 완화
[용법 · 용량] 이 약은 1일 1회 복용하되, 천식 환자의 경우 저녁에 복용하고, 알레르기비염 환자의 경우 환자의 상태에 따라 투약시간을 정한다. 천식과 알레르기비염이 모두 있는 환자는 1일 1회, 1회 1정 또는 1포를 저녁에 복용하도록 한다. 1) 10 mg 정제(성인 및 15세 이상의 청소년) : 1일 1회 10 mg을 경구 투여한다. 2) 츄정 : 5 mg(6세~14세 어린이), 4 mg(2세~5세 어린이), 1일 1회 씹어서 복용하며, 식사 전 1시간 또는 식사 후 2시간에 투여 한다. 3) 4 mg 세립제 : 천식의 경우, 2세~5세 어린이에는 1일 1회 4 mg 을 경구 투여하며, 12개월~2세 미만 영아에는 1일 1회 4 mg을 저녁에 경구 투여한다. 12개월 미만의 영아에게는 천식에 대한 유효성 및 안전성이 확립되어 있지 않다. 알레르기 비염의 경우, 2세~5세 어린이와 6개월~2세 미만 영아에는 1일 1회 4 mg을 경구 투여하며 2세 미만의 영아에게는 계절 알레르기 비염에 대한 유효성 및 안전성이 확립되어 있지 않으며, 6개월 미만의 영아에게는 연중 알레르기 비염에 대한 유효성 및 안전성이 확립되어 있지 않다. 이 약의 경우, 직접 경구 복용하거나 소량(약 5 mL)의 실온 이하의 이유식, 모유 또는 죽과 같은 연한 음식(soft food)에 섞어서 복용할 수 있다. 이 약은 이유식이나 모유 이외의 음료에 타서 복용하도록 만들어진 제형은 아니지만, 복용 후 즉시 음료를 먹어도 좋다. 이 약은 식사시간과 무관하게 복용할 수 있다.
[사용상의 주의사항] 1. 경고 1) 이 약을 투여한 환자에서 중대한 신경정신계 이상사례가 시판 후 조사에서 보고되었다. 보고된 사례는 매우 다양하며, 초조, 공격적 행동, 불안, 수면장애, 자살 충동 및 행동(자살 포함) 등이 포함된다. 이 약과 연관된 신경정신계 이상사례에 관한 기전은 현재 잘 알려져 있지 않다. 이 약을 처방 시, 의사는 이 약의 유익성 및 위해성에 대하여 환자 및 보호자와 논의하고 이 약을 복용 시 새로운 신경정신계 증상 또는 행동의 변화에 대해 주의를 기울이도록 환자 및 보호자에게 설명한다. 행동의 변화가 관찰되거나 새로운 신경정신계 증상 또는 자살생각 또는 자살행동이 발생하는 경우, 이 약의 복용을 중단하고 의사에게 즉시 알리도록하여야 한다. 대부분 이 약의 복용을 중단 후 증상이 개선되었으나 일부에서 이 약의 복용을 중단한 후에도 증상이 지속되었다. 증상이 개선될 때까지 지속적으로 모니터링하고 대증요법을 제공하여야 한다. 2) 4, 5 mg 츄정에 함유되어 있는 인공감미제 아스파탐은 체내에서 분해되어 페닐알라닌으로 대사되므로, 페닐알라닌의 섭취를 규제할 필요가 있는 유전성질환인 페닐케톤뇨증 환자에는 투여를 제한해야하며, 아스파탐 함량을 WHO 권장량 (40 mg/kg/1일) 이하로 조정(가능한 한 최소량 사용)할 것 2. 금기 1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 대해 과민성을 나타내는 환자 2) 싱귤레어정 10 mg은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안된다. 3. 이상반응 1) 15세 이상의 청소년 및 성인 천식 환자(약 2,950명)를 대상으로 한 위약대조임상 시험에서 투여약물과의 관련성은 명확하지 않으나 1% 이상의 빈도를 보이면서 위약군에서보다 투약군에서 더 많이 발생한 이상반응은 다음과 같다: [전신] 무력증/피로(1.8 vs. 위약 1.2), 발열(1.5 vs. 위약 0.9), 복통(2.9 vs. 위약 2.5), 외상 (1.0 vs. 위약 0.8), [소화기계] 소화불량 (2.1 vs. 위약 1.1), 감염성 위장염 (1.5 vs. 위약 0.5), 치통 (1.7 vs. 위약 1.0), [신경정신계] 어지러움 (1.9 vs. 위약 1.4), 두통 (18.4 vs. 위약 18.1), [호흡기계] 코막힘 (1.6 vs. 위약 1.3), 기침 (2.7 vs. 위약 2.4), 인플루엔자 (4.2 vs. 위약 3.9), [피부/피부부속기관] 발진 (1.6 vs. 위약 1.2), [임상검사상의 이상반응] ALT 증가 (2.1 vs. 위약 2.0), AST 증가 (1.6 vs. 위약 1.2), 농뇨 (1.0 vs. 위약 0.9). 2) 6~14세 사이의 소아 천식 환자(476명)이 참가한 8주간의 이중맹검 임상시험에서 5 mg의 안전성이 평가되었다 (289명의 환자는 적어도 6개월 동안, 241명의 환자는 1년 이상의 기간 동안 이 약을 투여받았다). 이 약의 이상반응 발생률은 성인에서 얻은 결과와 전체적으로 유사하였다. 투여 약물과의 관련성은 명확하지 않으나 2% 이상의 빈도를 보이면서 위약군의 소아 환자에서보다 투약군의 소아 환자에서 더 많이 발생한 이상반응은 다음과 같다: 인두염, 인플루엔자, 발열, 부비동염, 구역, 설사, 식욕부진, 귀염, 바이러스성 감염 및 후두염. 3) 2~5세 사이의 소아 천식 환자(573명) 대상으로 단회 혹은 반복적인 투여시험을 통해 4 mg의 안전성을 평가하였다(426명은 적어도 3개월 이상, 230명은 6개월 이상, 그리고 63명은 1년 이상의 기간 동안 이 약을 투여받았다). 임상시험에서 이 약 4 mg을 1일 1회 취침시 복용할 때 전반적으로 내약성이 우수하였다. 이 약을 투여한 소아 환자와 투여약물과의 관련성은 명확하지 않으나 2% 이상의 빈도를 보이면서 위약군의 소아 환자에서보다 투약군의 소아 환자에서 더 많이 발생한 이상반응은 다음과 같다: 발열, 기침, 복통, 설사, 두통, 콧물, 부비동염, 귀염, 인플루엔자, 발진, 귀통증, 위장관염, 습진, 두드러기, 수두, 폐렴, 피부염 및 결막염. 4) 6~23개월 사이의 소아 천식 환자(175명) 대상 6주간 실시한 이중맹검, 위약대조 임상시험에서 안전성 프로필은 성인 및 2~14세 사이의 소아환자의 안전성 프로필과 유사하였으며, 이 약을 1일 1회 취침 시 투여할 때 전반적으로 내약성이 우수하였다. 약물과의 인과관계와 무관하게, 투약군의 환자에서 위약군보다 더 많이 발생하고 2% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 다음과 같다: 상기도 감염, 쌕쌕거림, 중이염, 인두염, 편도염, 기침 및 비염. 5) 15세 이상의 청소년 및 성인 계절 알레르기비염 환자(2,199명) 대상 위약 대조 임상시험에서 이 약을 1일 1회 아침 또는 저녁에 투여하였을 때 위약과 유사한 안전성 프로필을 가지면서 대체로 내약성이 우수하였다. 투여 약물과의 관련성은 명확하지 않으나 1% 이상의 빈도를 보이면서 위약군에서보다 투약군에서 더 많이 발생한 이상반응은 다음과 같다: 상기도 감염(투약군 1.9%, 위약군 1.5%). 또한, 모든 시험에서 졸음현상의 발현율은 위약군과 유사하였다. 6) 2~14세 사이의 소아 계절 알레르기비염 환자(280명) 대상 2주간, 다기관, 이중 맹검, 위약 대조, 평행군 안전성 시험에서 이 약을 1일 1회 저녁에 투여하였을 때 위약과 유사한 안전성 프로필을 가지면서 대체로 내약성이 우수하였다. 이 시험에서 투여 약물과의 관련성은 명확하지 않으나 2% 이상의 빈도를 보이면서 위약군보다 투약군에서 많이 발생한 부작용은 다음과 같다: 두통, 중이염, 인두염 및 상기도 감염. 7) 15세 이상의 청소년 및 성인 연중 알레르기비염 환자(3,357명) 대상 두 건의 6주간 임상시험에서 1일 1회 투여하였을 때 전반적으로 내약성이 우수하였고 안전성 프로필은 계절 알레르기비염 환자에서 얻은 결과와 일치하였고, 위약과 유사하였다(1,632명이 이 약을 투여받았다). 투여 약물과의 관련성은 명확하지 않으나 1% 이상의 빈도를 보이면서 위약군보다 투약군에서 많이 발생한 이상반응은 다음과 같다 : 부비동염, 상기도 감염, 굴두통(sinus headache), 기침, 코피 및 ALT 증가. 졸음의 발현율은 위약군과 유사하였다. 8) 6개월~14세 사이의 소아 연중 알레르기비염 환자. 2~14세 사이의 소아 연중 알레르기비염 환자에 대한 이 약의 안전성은 같은 연령의 계절 알레르기비염 환자의 안전성 자료로 입증된다. 6개월~2세 사이의 소아에 대한 안전성은 이 연령의 천식 환자를 대상으로 한 안전성 및 유효성 평가시험, 약동학 및 성인에서의 약동학 자료로서 입증된다. 9) 임상시험결과 통합분석. 41건의 위약대조 임상시험의 통합분석에서 이 약을 투여한 9,929명과 위약을 투여한 7,780명의 환자 중, 이 약 투여군 중 한 명의 환자에서 자살충동이 보고되었으며, 두 군 모두에서 자살, 자살시도 또는 이를 준비하기 위한 행동 등은 없었다. 별도의 46건의 위약대조 임상시험에서 행동 관련 이상반응(BRAEs)을 보인 환자는 이 약 투여군에서 2.73%, 위약 투여군에서 2.27%로 odds ratio는 1.12(95% CI [0.93-1.36])이었다. 10) 시판후 조사에서 보고된 이상반응으로는 상기도 감염, 출혈빈도 증가, 과민반응(아나필락시스, 매우 드물게 간 호산구 침출), 공격적 행동 또는 적의를 포함한 초조, 불안, 우울, 지남력장애, 주의력장애, 말더듬증, 수면장애 및 환각, 불면, 기억장애, 정신운동과다활동(과민성, 불안정, 진전 포함), 몽유병, 자살 충동 및 행동(자살 포함), 어지러움, 졸음, 지각이상/지각감퇴 및 매우 드물게 경련 발작, 심계항진, 코피, 설사, 소화불량, 구역, 매우 드물게 췌장염, 구토, ALT 및 AST의 증가, 매우 드물게 담즙울체성 간염, 간세포성 간 손상 및 혼합형 간 손상, 혈관부종, 타박상, 다형홍반, 결절성 홍반, 가려움, 발진, 두드러기, 중독성표피괴사융해증, 피부점막안증후군, 관절통, 근육경련을 포함한 근육통, 무력증/피로, 부종, 발열이었다. 이 약을 복용한 천식 환자 중 드물게 전신성 호산구증가증이 나타날 수 있으며 때로 Churg-Strauss 증후군과 동일한 임상증상의 혈관염을 나타낸다. 11) 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 1,635명을 대상으로 실시한 시판후 사용성적조사결과 이상반응의 발현 증례율은 인과관계와 상관없이 28례(1.7%)에서 64건이었다. 이 중 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 이상반응은 6례(0.37%)에서 6건으로, 구역(2례), 부종, 소화불량, 탈모증, 가려움증이었으며, 이 중 탈모증은 예상하지 못한 약물 이상반응으로 소아 환자에서 1례가 보고되었다. 4. 일반적 주의 1) 이 약은 천식 지속상태(status asthmaticus) 등 급성 천식 발작시에 나타나는 기관지경련의 치료제가 아니다. 2) 환자들에게는 적절한 응급 약물을 소지하도록 한다. 이 약은 천식의 급성 악화시에도 계속해서 사용할 수 있다. 3) 의사의 감독하에흡입용 코르티코스테로이드 제제의 투여량을 점차적으로 줄여나갈 수 있으나, 갑작스럽게 흡입용 혹은 경구용 코르티코스테로이드 제제를 이 약으로 교체하여서는 안된다. 4) 이 약을 투여한 환자에서 신경정신계 증상들이 보고되었으며, 이러한 증상들이 이 약과 인과관계가 있는지는 알려지지 않았다. 5) 운동에 의해 유발된 기관지 경련의 치료를 위해 이 약을 단독으로 사용해서는 안된다. 6) 아스피린에 대한 과민 반응을 가지고 있는 환자는 이 약을 복용하는 동안 아스피린 혹은 비스테로이드성 소염제를 복용해서는 안된다. 7) 호산구 증가. 개정일: 2020년 10월 28일.※처방하시기 전에 더 자세한 정보가 있는 제품설명서를 참조하십시오.
오가논(Organon)
오가논은 여성건강 증진에 주력하는 글로벌 헬스케어 기업으로 2021년 6월 공식 출범했다. 여성건강, 바이오시밀러, 만성질환 분야의 신뢰받는 브랜드라는 세 가지 핵심 분야에 집중하며, 60개 이상의 의약품과 제품을 140여 개국에 공급하고 있다. 미국 뉴저지 주에 본사를 두고 있으며 전 세계적으로 약 9,500명의 임직원이 근무하고 있다.
한국오가논은 심혈관계, 호흡기, 피부 과학, 근골격계, 생식기 및 비뇨기과 등 만성질환 분야에서 시장을 리드하며 신뢰받는 브랜드 제품들의 지속적인 성장을 이끌며, 지금껏 충족되지 않았던 여성건강 관련 니즈에 주목하여 여성건강을 중심으로 다양한 혁신 의약품 및 솔루션을 제공하고 있다. www.organon.com/korea
References
1 Singulair worldwide approvals. Data on file. MSD Korea.
2 싱귤레어 수입품목허가증, Data on file. MSD Korea
3 대한천식알레르기학회 ‘임상의를 위한 진료가이드라인 알레르기비염. Nov. 2015 Available at: http://www.allergy.or.kr/file/allergic2015.pdf
4 Storms W, et al. Clinical safety and tolerability of montelukast, a leukotriene receptor antagonist, in controlled clinical trials in patients aged 6≥ years, Clin Exp Allergy 2001;31:77-87
5 싱귤레어 허가사항, 식품의약품안전처
