•임상 3상 REACH2, REACH3 연구 통해 자카비 투여군에서 대조군(최적 치료제 투여군) 대비 전체 반응 약 2배 개선, 무실패생존기간 중앙값 최대 3배 이상 연장 확인1
• 동종 조혈모세포 이식 후 환자 삶의 질 및 생존 위협하는 만성 및 급성 이식편대숙주질환, 자카비 승인으로 치료 환경 개선 기대
한국노바티스㈜(대표 유병재)는 자사의 이식편대숙주질환(GvHD, Graft-versus-Host Disease) 치료제 ‘자카비(성분명: 룩소리티닙)’가 5월 10일 식품의약품안전처로부터 이전 코르티코스테로이드 치료에 충분한 반응을 보이지 않는 만 12세 이상의 급성 또는 만성 이식편대숙주질환 환자의 치료에 대한 적응증을 추가 승인 받았다고 밝혔다1.
이식편대숙주질환은 동종 조혈모세포 이식(allo-SCT, allogeneic hematopoietic stem cell transplant) 후에 흔히 나타날 수 있는 위중한 합병증이다. 이식된 공여자의 T 세포가 환자의 정상적인 세포를 이물질로 인식, 공격하여 피부, 위장관, 간, 폐 등 여러 장기에 영향을 미친다5. 이식편대숙주질환은 증상이 나타나는 장기와 특성, 그리고 시기에 따라 분류되는데 보통 이식 후 100일 내에 나타나는 경우 급성으로, 100일 이후 발생하는 경우 만성으로 분류한다5. 동종 조혈모세포 이식 후 약 50%의 환자들이 급성 및(또는) 만성 이식편대숙주질환을 경험하는 것으로 알려져 있다6.
급성 및 만성 이식편대숙주질환의 1차 치료로 스테로이드가 사용되는데 이 중 약 50% 정도가 치료에 실패하며3,4, 스테로이드 치료에 실패한 경우 아직 표준 치료법이 정립되지 않아 여러 면역억제제를 사용한다6. 하지만 여전히 치료 효과가 없는 환자들이 존재하며, 이러한 경우 환자들 중 일부는 사망하게 되고 특히 만성 이식편대숙주질환 환자의 경우 제대로 치료받지 못해 삶의 질이 크게 떨어지게 된다6.
자카비(룩소리티닙)는 야누스 키나아제(JAK, Janus kinase)의 과활성 신호를 선택적으로 억제하며, 이식편대숙주질환에서 염증 및 조직 손상을 일으키는 주요 원인인 JAK1 및 JAK2 모두에 작용하는 표적 치료제다1. 자카비는 이식편대숙주질환에서 조직의 손상을 야기하는 염증성 사이토카인의 과잉 생산을 낮추고 T세포의 팽창을 억제한다 . 이번 자카비의 적응증 추가로 환자의 생존과 삶의 질에 심각한 영향을 미칠 수 있는 급성 및 만성 이식편대숙주질환 질환에 대한 적절한 치료 및 관리가 이뤄질 것으로 기대된다.
이번 적응증 추가 승인은 자카비의 유효성 및 안전성을 확인한 REACH2 와 REACH3 임상 연구 결과 2건을 바탕으로 이뤄졌다1,3,4.
3상 임상연구인 REACH2 결과, 동종 조혈모세포 이식을 받은 코르티코스테로이드 불응성 급성 이식편대숙주질환 환자에서 자카비 투여군의 28일차 전체 반응(OR)은 62%(96명/154명)로, 대조군인 최적치료제 (Best Available Therapy, BAT) 투여군 의 39%(61명/155명)보다 높은 것으로 나타났으며(95% confidence interval [CI], 1.65 - 4.22; P<0.001), 56일차에 지속된 전체 반응(durable overall response)도 대조군 대비 약 2배 가량 높은 40%(61명/154명)로 나타났다(95% CI, 1.43 to 3.94; P<0.001)3. 무실패 생존기간(FFS, Failure-Free Survival) 중간값은 자카비 투여군이 5개월, 대조군이 1개월로 자카비 군에서 약 4개월 가량 연장된 것으로 나타났다(0.46; 95% CI, 0.35 to 0.60)3.
또한 동종 조혈모세포 이식을 받은 코르티코스테로이드 불응성/의존성 만성 이식편대숙주질환 환자를 대상으로 이뤄진 3상 임상연구 REACH3에서도 24주차 전체 반응은 자카비 투여군이 49.7%로, 대조군의 25.6%보다 약 2배 가량 높게 나타났다(P<0.001)4. 무실패 생존기간(FFS) 중간값은 자카비 투여군이 18.6개월 이상으로, BAT 투여군의 5.7개월보다 약 3배 이상 길게 나타났다(hazard ratio, 0.37; P<0.001)4.
한국노바티스 항암제 사업부 신수희 대표는 “자카비의 이번 적응증 확대를 통해, 동종 조혈모세포 이식 과정을 이겨낸 환자들이 이식편대숙주질환으로 인한 또 다른 어려움을 겪지 않도록 치료 환경이 개선될 것으로 기대된다”며, “특히 자카비는 코르티코스테로이드 불응성 급성 이식편대숙주질환 최초의 치료 옵션으로, 두 건의 임상 3상 연구를 통해 급성 및 만성 이식편대숙주질환 치료 영역에서 임상적 유용성을 확인할 수 있었다. 한국노바티스는 이식편대숙주질환 환자들의 치료 접근성을 확대하고, 동종 조혈모세포 이식 후 환자의 생존율 및 삶의 질을 향상시킬 수 있도록 노력하겠다”라고 덧붙였다.
한편 자카비는 2019년 5월 미국 식품의약국(FDA, Food and Drug Administration)으로부터 12세 이상의 성인 및 소아 환자에게서 스테로이드 불응성 급성 이식편대숙주질환 치료제로 승인 받았다 . 2021년 9월에는 12세 이상의 성인 및 소아 만성 이식편대숙주질환 환자에서 1차 또는 2차 전신 치료 실패 후 치료제로 허가 받았다 . 또한 2022년 5월 유럽연합 집행위원회(European Commission)로부터 12세 이상의 환자에서 코르티코스테로이드나 전신 치료에 충분한 반응을 보이지 않는 급성 또는 만성 이식편대숙주질환 치료제로 승인 받았다.
* 연구자들이 흔히 사용되는 치료 옵션 9가지를 무작위 배정 시 선택함
자카비®에 대하여
자카비®(룩소리티닙)는 JAK1과 JAK2 티로신 키나아제를 억제하는 경구제1다. 자카비는 유럽연합 집행위원회(European Commission)로부터 하이드록시우레아에 불응하거나 불내성이 있는 성인 진성적혈구성증가증(PV, Polycythemia Vera) 환자의 치료와, 질환과 관련된 비장 비대증, 성인 원발성 골수섬유화증(MF, Myelofibrosis, 또는 chronic idiopathic MF), 진성적혈구성증가증 후 골수섬유화증, 본태성혈소판증가증(ET, Essential Thrombocythemia) 후 골수섬유화증, 코르티코스테로이드 또는 기타 전신 요법에 대하여 불충분한 반응을 보이는 급성 및 만성 이식편대숙주질환(GvHD, Graft-versus-Host Disease)에 대한 승인을 받았다11.
자카비는 현재 골수섬유화증(MF)과 진성적혈구성증가증(PV), 급성 및 만성 이식편대숙주질환(GvHD, Graft-versus-Host Disease)환자를 위해 EU 국가, 스위스, 캐나다, 일본을 포함한 110개국에서 승인되었다. 자카비의 적응증은 국가마다 다양하며, 골수섬유화증(MF)과 진성적혈구성증가증(PV)에 대한 세계적인 허가 신청이 추가적으로 진행 중이다.
노바티스는 미국 이외의 지역에서 룩소리티닙의 개발 및 상용화를 위해 인사이트(Incyte Corporation)와 라이선스를 체결하였다. 미국 내에서 룩소리티닙은 하이드록시우레아에 대한 반응이 불충분하거나 불내성이 있는 진성적혈구성증가증(PV) 환자와 골수섬유화증(MF) 중증도 또는 고위험군 환자, 스테로이드 불응성 성인 및 12세 이상 급성 이식편대숙주질환(GvHD) 환자를 대상으로 인사이트에 의해 자카피®(Jakafi) 상품명으로 시판되고 있다. 자카비는 미국 이외의 국가에서 등록된 Novartis AG의 상표이며 자카피는 인사이트의 등록 상표이다. 자카비의 승인된 적응증 외 안전성 및 효능 프로파일은 아직 확립되지 않았다.
자카비®의 REACH2, REACH3 임상 연구에 대하여3,4
REACH2는 12세 이상의 동종 조혈모세포 이식을 받은 코르티코스테로이드 불응성/의존성 급성 이식편대숙주질환 환자 309명을 대상으로 최적치료제(Best Available Therapy, BAT) 투여군 대비 자카비 투여군의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 공개 라벨 무작위 다기관 임상 3상이다.
309명의 환자들은 1일 2회 자카비 10mg을 경구 투여하는 자카비 투여군 154명, 최적치료제(Best Available Therapy, BAT) 투여군 155명으로 무작위 배정되었다.
1차 평가변수는 치료 28일차 전체 반응 (완전 반응 또는 부분 반응, overall response)이었고, 주요 2차 평가변수는 치료 56일차의 지속적인 전체 반응(durable overall response)이었다.
REACH3는 12세 이상의 동종 조혈모세포 이식을 받은 코르티코스테로이드 불응성/의존성 만성 이식편대숙주질환 환자 329명을 대상으로 최적치료제 투여군 대비 자카비 투여군의 유효성 및 안전성을 평가한 공개 라벨, 무작위, 다기관 임상 3상이다.
329명의 환자들은 1일 2회 자카비 10mg을 경구 투여하는 자카비 투여군 165명, 최적치료제(Best Available Therapy, BAT) 투여군 164명으로 무작위 배정 되었다.
1차 평가변수는 치료 24주차 전체 반응(완전 반응 또는 부분 반응, overall response) 이었고 주요 2차 평가변수는 치료 24주차 무실패생존기간(FFS), mLSS(modified Lee Symptom Scale) 척도의 개선 정도였다.
노바티스(Novartis)에 대하여
노바티스는 인류의 생명 연장과 삶의 질 개선을 목표로 의약품 혁신에 매진하는 세계적인 제약 기업이다. 업계를 선도하는 노바티스는 최첨단 과학기술과 디지털 기술을 접목하여 사회와 환자가 필요로 하는 혁신적인 의약품 개발에 앞장서고 있으며, 매년 세계에서 R&D에 가장 많은 투자를 하는 기업 순위에 이름을 올리고 있다. 노바티스의 의약품으로 치료 받는 인구는 전 세계적으로 약 10억여명에 달하며 최신 의약품에 대한 환자 접근성을 높이는 혁신적인 방안들을 도입하고자 하는 노바티스의 노력은 현재도 계속되고 있다. 전 세계 각지에서 140여개 국가 출신 125,000명의 노바티스 임직원들이 근무하고 있다. 보다 자세한 내용은 www.novartis.com에서 확인할 수 있다.
한국노바티스(Novartis Korea)에 대하여
세계적인 제약•바이오기업, 노바티스의 자회사인 한국노바티스(www.novartis.co.kr)는 계열사인 한국산도스를 포함해 약 580여 명의 직원을 두고 있다. 한국노바티스는 지난 10년 간 한국에서만 약 200 여 건의 임상시험을 진행하여 국내 연구진과의 협력을 활발히 진행하고 있으며, 환우 및 가족 정서 지원 프로그램인 ‘치유(CHEER YOU)’, 환우의 사회 복귀 지원 프로그램 ‘이음’, 여성 암환자 지원 프로그램인 ‘가화맘사성’과 매년 전 직원이 자원봉사활동에 참여하는 ‘지역 봉사의 날’ 행사 등 다채로운 사회공헌활동을 통해 지역 사회에 이바지하는 기업이 되기 위해 최선을 다하고 있다.
References
1 식품의약품안전처 의약품안전나라 의약품 상세정보. 자카비. Available at: https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetail?itemSeq=201606813 [accessed May. 2022]
2 Przepiorka D, et al. FDA Approval Summary: Ruxolitinib for Treatment of Steroid-Refractory Acute Graft-Versus-Host Disease. Oncologist. 2020 Feb;25(2):e328-e334.
3 Zeiser R, M.D., et al. Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease. New England Journal of Medicine. 2020; 382:1800-1810
4 Zeiser R, et al. Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Chronic Graft-versus-Host Disease. N Engl J Med 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2033122
5 Ferrara JL, Levine JE, Reddy P, Holler E. Graft-versus-host disease. Lancet. 2009;373(9674):1550-1561
6 Jaglowski SM, Devine SM. Graft-versus-host disease: why have we not made more progress? Curr Opin Hematol. 2014;21(2):141-147
7 Teshima, Takanori. JAK inhibitors: a home run for GVHD patients?. Blood (2014) 123 (24): 3691–3693
8 Clinical Trials. gov. search results. study record dertail. REACH2. Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02913261
9 FDA. FDA approves ruxolitinib for acute graft-versus-host disease. Available at: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-ruxolitinib-acute-graft-versus-host-disease
10 FDA. FDA approves ruxolitinib for chronic graft-versus-host disease. Available at: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-ruxolitinib-chronic-graft-versus-host-disease
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