백금계 약물을 기본으로 하는 항암화학요법은 수십 년 간 많은 암 환자들에게 1차로 적용되는 기본 요법으로 사용돼 왔다2. 그러나 최근 MSD의 항 PD-1 면역항암제 ‘키트루다’가 비소세포폐암에서 백금기반 항암화학요법 대비 생존기간 향상을 입증1하면서 항 PD-1 면역항암제가 등장한 지 불과 2년여 만에 항암 치료의 기본요법 패러다임에 변화가 일고 있다3,4. 앞으로 '키트루다'의 행보가 어디까지 이어질지, 학계와 의료진, 암환자들의 기대가 커지고 있다.
전이를 동반한 악성 흑색종으로 투병 중이던 지미 카터 미국 전 대통령을 살린 것으로 유명한 MSD 키트루다5는 최근 FDA에서 비소세포폐암 1차 치료제로 승인 받았다6. 비소세포폐암에 대한 1차 요법으로서는 현재까지 최초이자 유일하게 FDA 승인을 받은 면역항암제인 셈이다6.
이번 승인은 2016 유럽종양학회(ESMO)에서 발표된 비소세포폐암의 1차 치료제로 키트루다의 단독요법의 효능을 평가한 임상 연구 결과(KEYNOTE-024)를 기반으로 이루어졌다1. 연구 결과, 키트루다는 PD-L1 발현율 50% 이상인 환자를 대상으로 1차 치료 단독요법으로 투여했을 때 항암화학요법 대비 진행 또는 사망위험 50% 감소, 사망 위험 40% 감소를 나타냈다1. FDA는 이번 연구 결과를 바탕으로, 키트루다를 신속심사대상으로 지정6한 지 불과 두 달도 채 되지 않아 1차 치료제로 승인했다.
폐암에서 FDA가 시스플라틴을 승인한 1978년을 기준으로 하면 표적치료제 이외에 단독 요법으로 1차 치료제가 추가된 것은 38년 만이라 더욱 의미가 있다2. 이번 승인으로 키트루다는 미국 국가종합암네트워크 가이드라인(National Comprehensive Cancer Network, NCCN Guideline)에 1차 치료 옵션으로 등재됐다4.
키트루다가 비소세포폐암에서 1차 치료제로 승인된 데에는 ‘PD-L1 발현율’이 중요한 요소로 작용했다. 면역항암제는 기적의 치료제라고 불리지만, 모든 환자에게서 효과가 나타나는 것은 아니다7. 면역항암제는 효과를 보이는 일부 환자에서 나타난 반응이 장기적으로 유지7되는 특성을 갖기 때문에 효과가 나타날 것으로 예측되는 환자를 선별하는 것이 중요하다. 그간의 KEYNOTE 임상연구를 통해 비소세포폐암 2차 치료에서 PD-L1 발현율의 역할을 확립한 데 이어, 이번 ESMO에서 발표된 결과를 통하여 PD-L1 발현율 50%가 비소세포폐암에 있어 유효한 환자 선별 기준임을 다시 한 번 확인했다.
현재 MSD 키트루다는 미국에서 비소세포폐암 치료 시 동반진단을 통해 PD-L1 발현율 검사가 선행되도록 해 환자와 의료진 모두에게 더욱 효과적인 항암 치료 옵션을 제공하고 있다8.
국내에서 폐암은 최근 10년간 전체 암 사망률 1위로9, 통계적으로 30분에 1명이 폐암으로 인해 사망한다10. 폐암은 국내뿐 아니라 미국에서도 암 사망률 1위를 차지11하고 있을 정도로 위험한 암이다. 키트루다의 이번 폐암 관련 연구 결과와 새로운 적응증 확대가 특히 더 주목 받는 이유다.
현재 키트루다는 미국 FDA에서 흑색종과 비소세포폐암, 재발성 또는 전이성 두경부암 치료제로8, 국내에서는 흑색종과 비소세포폐암의 2차 치료제로 승인을 받았다12. 또한 향후 더욱 많은 암종의 환자를 살리기 위한 노력을 지속하고 있다.
키트루다는 현재 위암, 방광암, 호지킨 림프종을 비롯해 30여 개 암종에서 약 360여 건의 임상연구를 진행하고 있으며, 최근에는 진행성 요로상피성 방광암에서 항암화학요법 대비 키트루다 효능을 확인한 KEYNOTE-045 결과를 발표하는 등, 다양한 임상 결과를 발표하고 있다.
또한 12월에 열릴 미국혈액학회(ASH, American Society of Hematology)에서는 호지킨 림프종과 primary mediastinal large B-cell lymphoma를 포함한 혈액암에 관한 키트루다의 임상시험 결과가 발표될 예정이다. 인류 최대의 숙제로 남은 암을 정복하기 위해 다양한 연구와 지속적인 개발을 진행하고 있는 MSD는, 키트루다를 통해 암 없는 미래를 꿈꾸고 있다.
키트루다® 임상시험에 대하여
[KEYNOTE-024]1
기존 치료 경험이 없고 PD-L1 발현율이 높은(TPS≥50%) 305명의 환자를 대상으로 표준 요법인 백금 기반의 2제 요법과 키트루다의 효과를 비교하기 위한 무작위 3상 연구이다. 치료 경험이 없고 EGFR 또는 ALK 변이가 없으며, 동반진단 'PD-L1 1HC 22C3 PharmDx test'를 통해 PD-L1 발현율이 50% 이상인 환자를 대상으로 진행됐다. 또한, 본 연구에서는 305명의 환자를 무작위로 나눠 키트루다(200 mg, 3주 1회), 또는 백금 기반 화학항암제를 투여했다. 해당 연구에서 30.2% (n=500/1653)의 종양 샘플은 PD-L1 발현율이 50% 이상으로 확인됐다. 1차 유효성 평가 기준은 무진행 생존기간(PFS), 2차 평가 기준은 전체 생존기간(OS)과 전체 반응률(ORR), 안전성(Safety)이었다.
키트루다 주요 안전성 정보
효능효과
1. 흑색종: 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종의 치료.
2. 비소세포폐암: 진행성 비소세포폐암의 치료.
PD-L1 발현 양성으로서, 백금 기반 화학요법제 치료 도중 또는 이후에 진행이 확인된 환자에게 투여한다. 다만 EGFR 또는 ALK 변이가 확인된 환자는 이 약을 투여하기 전에 이러한 변이에 대한 승인된 치료제를 투여한 후에도 질병의 진행이 확인된 경우여야 한다.
용법용량
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약 및 그 구성 성분에 과민증인 환자
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
자가면역질환이 있거나 만성적 혹은 재발성 자가면역질환의 기왕력이 있는 환자
3. 이상반응
1) 임상시험에서 보고된 이상반응
수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 및 전이성인 비소세포폐암의 치료에 대한 비대조, 공개라벨 임상연구 1건 및 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종의 치료에 대한 대조, 무작위배정 임상시험 두 건을 통해 이 약의 안전성을 확인하였다. 전반적으로, 흑색종 환자 1567명(이필리무맙 치료를 받은 환자 699명, 이필리무맙 치료 경험이 없는 환자 868명) 및 비소세포폐암 환자 550명에게 이 약을 투여하였다. 총 2117명(3가지 용량에 대해 시험: 3주마다 2 mg/kg 용량, 2주 또는 3주마다 10 mg/kg 용량)을 대상으로 안전성을 분석하였다. 치료 기간의 중앙값은 4.6개월(범위: 1일 ~ 28.3개월)이었고, 6개월 이상 치료받은 환자는 906명, 1년 이상 치료 받은 환자는 203명이었다. 환자의 4%가 치료 관련 이상반응으로 이 약 투여를 중단하였다. 최종 투여 후 90일째까지 보고된 치료 관련 중대한 이상반응(SAE)은 이 약을 투여 받은 환자의 9%에서 발생하였다. 발생한 치료 관련 중대한 이상반응 중 5명 이상(2117명 중)에서 발생한 이상반응은 다음과 같다. 폐렴(n=24), 대장염(n=19), 설사(n=16), 발열(n=8), 부신기능저하증(n=6), 자가면역성 간염(n=6).
2) 면역-매개 이상반응
흑색종 및 비소세포폐암 환자 2117명에 대한 면역-매개 이상반응을 제시하였다. 두 암종 간 안전성 프로파일은 유사하였다.
내분비병증
뇌하수체염이 발병하는 시간의 중앙값은 3.5개월(범위: 1일 ~ 7.2개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 2.0개월(범위: 0.4개월 ~ 12.7개월)이었다. 뇌하수체염으로 인해 이 약을 중단한 환자는 4명(0.2%)이었다. 7명의 환자는 뇌하수체염 증상으로부터 회복하였다. 갑상선기능항진증이 발병하는 시간의 중앙값은 1.4개월(범위: 1일 ~ 21.9개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 1.8개월(범위: 1일 ~ 12.8개월)이었다.
갑상선기능항진증으로 인해 이 약을 중단한 환자는 2명(0.1%)이었다. 42명의 환자는 갑상선기능항진증 증상으로부터 회복하였다. 갑상선기능저하증이 발병하는 시간의 중앙값은 3.5개월(범위: 0.7주 ~ 18.9개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 5.5개월(범위: 0.9주 ~ 24.3개월)이었다. 갑상선기능저하증으로 이 약을 중단한 환자는 없었다.
폐렴
폐렴이 발병하는 시간의 중앙값은 3.1개월(범위: 2일 ~ 19.3개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 1.6개월(범위: 0.3주 ~ 15.1개월)이었다. 폐렴으로 인해 이 약을 중단한 환자는 1명(1.0%)이었다. 32명의 환자는 폐렴 증상으로부터 회복하였다.
대장염
대장염이 발병하는 시간의 중앙값은 3.0개월(범위: 1.3주 ~ 9.7개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 1.2개월(범위: 1일 ~ 7.2개월)이었다. 대장염으로 인해 이 약을 중단한 환자는 5명(0.7%)이었다. 31명의 환자는 대장염 증상으로부터 회복하였다.
간염
간염이 발병하는 시간의 중앙값은 0.8개월(범위: 1.1주 ~ 21.4개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 1.2 개월(범위: 1.1주 ~ 4.7개월)이었다. 간염으로 인해 이 약을 중단한 환자는 6명(0.3%)이었다. 14명의 환자는 간염 증상으로부터 회복하였다.
신장염
신장염이 발병하는 시간의 중앙값은 5.1개월(범위: 1.7주 ~ 12.8개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 1.1개월(범위: 0.4주 ~ 3.3개월)이었다. 신장염으로 인해 이 약을 중단한 환자는 2명(0.1 %)이었다. 4명의 환자는 신장염 증상으로부터 회복하였다.
3) 면역원성
이 약 2 mg/kg을 매 3주마다 투여하거나 10 mg/kg을 매 2주 또는 3주마다 투여한 임상시험에 참여한 1819명의 환자 중에서 이 약 치료 중 항약물항체 존재 여부를 평가한 392명의 환자 중 1명(0.3%)에게서 양성이 보고되었다. 이 사례에서 확인된 항약물항체는 명백한 임상적 결과를 보이지 않은 채 이 약을 중화하는 것으로 확인되었다. 이 약 2 mg/kg을 매 3주마다 투여하는 환자군(subgroup)에 대해서 이 약 치료 중 항약물항체 존재 여부를 평가했을 때, 평가한 225명의 환자 중 항약물항체 양성반응을 보인 환자는 없었다.
4. 상호작용
이 약에 대해 공식적인 약동학적 약물 상호작용 연구는 수행된 바 없다. 펨브롤리주맙은 혈액에서 이화작용을 통해 소실되므로 대사적 약물-약물 상호작용은 예상되지 않는다.
이 약의 약력학적 활성 및 유효성이 저해될 가능성이 있으므로 이 약 투여를 시작하기 전에 전신 코르티코스테로이드 또는 면역억제제의 사용을 피해야 한다. 하지만 이 약 투여를 시작한 이후에 면역-매개 이상반응의 치료를 위해서는 전신 코르티코스테로이드 또는 면역억제제를사용할 수 있다.
5. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여
1) 임부 및 가임여성: 이 약의 임신 중 투여에 관한 안전성은 확립되어 있지 않으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 투여하지 않는다. 임부에 대한 이 약의 사용에 관한 자료는 없다. 이 약에 대한 비임상 생식독성시험은 수행되지 않았지만 설치류 임신 모델 연구에서는 PD-L1 신호전달을 차단하면 태아의 내성이 저해되어 태아 소실이 증가하는 것으로 증명되었다. 이는 작용기전에 의하여 임신 중 이 약 투여 시 태아 소실 또는 사산의 발생률 증가를 포함하여 태아 손상의 위험 가능성이 있음을 시사한다. 인간 IgG4는 태반 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있으며 이 약은 IgG4의 일종이므로 산모로부터 태아에게 이행될 가능성이 있다. 가임 여성은 이 약 치료 중 및 이 약 최종 투여 후 최소 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.
2) 수유부: 이 약이 사람 모유로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다. 인간 IgG는 모유 중으로 이행되므로 수유부에게 투여하는 경우에는 수유를 중단하도록 한다.
6. 소아 등에 대한 투여
18세 미만의 소아 환자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
7. 조제 및 투여방법
- 차광보관한다. 얼리지 않는다. 제품을 흔들지 않는다.
- 이 약 바이알을 실온에 도달하게 한다.
- 이 약 바이알은 희석하기 전 최대 24시간까지 냉장고 밖(25℃ 이하)에서 보관할 수 있다.
- 투여 전에 이 약 바이알을 육안으로 검사하여 이물과 변색 여부를 확인한다. 이 약은 투명하거나 약간 유백광의 무색 또는 옅은 노란색의 액체이다. 육안 확인 시 이물이 확인되면 바이알을 폐기한다.
- 투여 용량을 최대 4 mL(100 mg)까지 취한 후 이를 0.9% 생리식염주사액 또는 5% 포도당(덱스트로스)을 함유한 정맥수액백에 옮겨 최종 농도 1-10 mg/mL로 희석한다. 희석한 용량을
천천히 위아래로 뒤집어서 잘 섞는다.
- 점적 주입액(희석된 용액)을 얼리지 않는다.
- 이 약은 보존제가 함유되지 않았다. 희석된 의약품은 즉시 사용해야 한다. 즉시 사용하지 않는 경우 희석된 용액은 실온에서 총 6시간까지 보관할 수 있다. 희석된 용액은 2-8℃에서 냉장 보관할 수 있지만 희석부터 점적주입 완료까지 총 소요시간이 24시간을 초과해서는 안된다. 냉장 보관한 경우에는 바이알 및/또는 정맥수액백을 꺼내두어 실온에 도달한 뒤 사용해야 한다.
- 희석된 용액을 30분에 걸쳐서 0.2-5 μm 크기의 멸균, 비발열성, 저단백결합 내장 또는 외장필터를 사용하여 정맥으로 점적 주입한다.
- 같은 점적주입 라인으로 다른 약물을 함께 투여하지 않는다.
- 사용하지 않고 남은 바이알 내용물은 폐기한다.
References
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